丹紅注射液聯合腦苷肌肽治療老年高血壓性腦出血病人的臨床研究

高普 劉亮 劉杏棉 張自豪 張文亮 吳志寶

高血壓最嚴重的并發癥之一即為高血壓性腦出血(HICH)，占急性腦血管病的20%～30%[1]。目前，人口老齡化已成為我國重大的社會問題，高血壓造成腦出血的老年病人明顯增多，且預后往往較差。研究表明，腦出血病人致死、致殘的重要原因是血腫占位效應、血腫周圍水腫及繼發性腦組織損傷[2]。腦苷肌肽為神經營養藥物，對腦組織神經元的生長、分化和再生過程起著重要作用，可改善腦血流和腦代謝功能[3]。丹紅注射液屬于中成藥，其活血化瘀、通脈舒絡的功效確切[4]。本研究對老年HICH病人采用丹紅注射液和腦苷肌肽聯合治療，旨在探討該方案的臨床療效及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年7月我院收治的240例HICH老年病人，使用隨機數表法將其分為觀察組(n=120)與對照組(n=120)。觀察組男73例，女47例；年齡60～75歲，平均(68.3±5.1)歲；發病時間(出血至影像學診斷時間)1～46 h，平均(21.3±3.5)h；出血量為5～30 mL，平均(7.8±1.1)mL；出血部位：基底節區66例，丘腦14例，額葉13例，破入腦室10例，頂葉9例，顳葉8例。對照組男69例，女51例；年齡60～74歲，平均(67.6±5.5)歲；發病時間2～45 h，平均(20.8±3.2)h；出血量3～27 mL，平均(8.0±1.3)mL；出血部位：基底節區68例，丘腦13例，額葉13例，破入腦室9例，頂葉9例，顳葉8例。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會同意。

1.1.1 診斷標準: HICH診斷標準參照《高血壓性腦出血急性期中西醫結合診療專家共識》(以下簡稱《共識》)標準執行[5]。

1.1.2 納入標準:(1)符合HICH診斷標準，且為首次發病；(2)發病至入院時間≤48 h；(3)入院時 NIHSS評分[6]≤25分；(4)病人及其家屬自愿簽訂知情同意書；(5)近期無消化道大出血史；(6)年齡≥60歲；(7)出血量≤30 mL，且無外科手術指征。

1.1.3 排除標準:(1)近1個月內有改善腦循環、神經保護及活血化瘀類中成藥治療史；(2)對腦苷肌肽和丹紅注射液中任何藥物成分過敏者；(3)伴自身免疫系統疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤；(4)有凝血功能障礙等其他出血性疾病；(5)創傷性腦出血及需手術治療的腦出血病人。

1.2 治療方法 2組病人入院后均按照《共識》進行常規處理(包括頭部抬高15°～30°，良肢位擺放，血壓、血糖監測與管理，神經系統評估，給予降壓、脫水藥物，保持二便通暢及早期康復治療等)。對照組：在常規處理基礎上使用腦苷肌肽注射液(吉林振澳制藥，規格10 mL/支，產品批號190407、200203)20 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中均勻混合后緩慢滴注(2 mL/min)，1次/d。觀察組：在對照組基礎上給予丹紅注射液(山東丹紅制藥，規格10 mL/支，產品批號190305、191225)20 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中充分稀釋后滴注，1次/d。2組均連續治療14 d后評價療效。

1.3 療效判定標準[7]基本痊愈：90%

1.4 觀察指標 (1)治療前后對所有病人進行NIHSS、日常生活能力(ADL)評分[8]，并運用公式計算血腫體積[9]，血腫體積(mL)=a×b×c/2[出血最大層中的最大長徑為a(cm)，該層面垂直于a的最大寬徑為b(cm)，出血層面數×CT厚度為c(cm)]。(2)采用先鋒TC-20201型三維經顱多普勒(TCD)儀(德國EME公司)檢測病人患側大腦中動脈平均血流速度(Vm)、搏動指數(PI)及阻力指數(RI)。(3)治療前后分別采集病人空腹肘靜脈血，離心分離血清；采用ELISA法(試劑盒均由武漢博士德生物提供)檢測血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、IL-6水平，采用羥胺法(試劑盒均購自南京聚力生物)檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)水平。(4)統計2組不良反應發生情況。

1.5 統計學分析 應用統計軟件SPSS 22.0處理數據，計量資料以均數±標準差表示，組間和組內比較分別行獨立樣本t檢驗和配對t檢驗，計數資料以頻數和百分比(n，%)表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率(92.5%)顯著高于對照組(83.3%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較(n，n=120)

2.2 2組NIHSS評分、ADL評分及血腫體積比較 與治療前相比，2組治療后NIHSS、ADL評分均顯著降低(P<0.01)，血腫體積均顯著縮小(P<0.01)；且觀察組比對照組改善更顯著(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后NIHSS、ADL評分及血腫體積比較

2.3 2組腦血流動力學指標比較 2組治療后患側大腦中動脈Vm均較治療前明顯增快(P<0.05)，PI、RI均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組較對照組患側大腦中動脈血流動力學參數改善更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后患側大腦中動脈血流參數比較

2.4 血清NSE、SOD、IL-6水平比較 與治療前相比，2組治療后血清NSE、IL-6水平均顯著下降(P<0.01)，血清SOD水平均顯著上升(P<0.01)；觀察組上述指標改善更顯著，2組間比較，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后血清NSE、SOD、IL-6水平比較

2.5 2組不良反應比較 治療過程中，對照組出現煩躁、頭暈分別為4例、3例；觀察組出現煩躁3例，胃腸道反應4例，頭暈2例。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P=0.605)。2組不良反應均較輕微，未經治療自行緩解。

3 討論

HICH是常見的老年危急重癥，由于老年人腦組織會出現不同程度的萎縮，腦和顱腔之間的代償空間增加了6%～11%，當發生HICH后血腫容易擴大，加之老年人組織修復能力較差，腦神經細胞減少10%～17%，因此病情易迅速惡化，致死率、致殘率高。為此，HICH老年病人在治療中更應注重神經保護，以期最大限度地改善預后[10]。腦苷肌肽屬于神經保護劑，對神經組織的分化、再生、修復有誘導作用，能促進神經支配功能恢復，降低興奮性氨基酸的釋放，從而使細胞毒性和血管水腫得以減輕；同時本品還可參與多種物質的合成、轉運及信息物質的生成、傳遞，能為生命活動提供能量，這對保護腦組織尤為重要[11]。一項Meta分析顯示，腦苷肌肽對腦出血病人具有良好的臨床效果，能有效減輕病人神經功能缺損，提高日常生活能力[12]。

HICH屬于中醫學“中風”范疇。中醫認為，HICH屬于離經之血，瘀于腦府，治療上應以通經活絡、活血化瘀之法為主[13]。丹紅注射液系由中國傳統藥材丹參、紅花提煉而得，丹參專入血分，紅花相輔，內達臟腑，可化瘀通絡，養氣生新。一項系統評價顯示，丹參提取物能降低血液黏度，加強血運，增加微循環毛細血管張力，減少血管阻力等，同時能通過有效抑制炎性因子釋放、清除氧自由基、抗脂質過氧化等多重途徑對微循環障礙產生治療效果；紅花提取物則能增加腦動脈血流量，具有改善組織中單胺類神經遞質代謝紊亂的作用[14]。本研究將2組臨床療效、NIHSS評分、ADL評分、血腫體積進行比較，結果發現，觀察組上述各項指標改善情況均顯著優于對照組，且不良反應方面2組差異無統計學意義，表明將丹紅注射液與腦苷肌肽聯合用于治療HICH老年病人是安全有效的。

腦血腫占位效應引發微循環血管床容積減小，血流灌注變少，周圍組織灌注不足，致使腦組織損傷進一步加重；另外，血腫及其毒性降解產物的參與，最終造成腦血流動力學異常，表現為血流速度下降，反映脈差的PI、RI升高[15]。本研究顯示，治療后觀察組患側大腦中動脈血流參數的改善效果較對照組更顯著，提示在腦苷肌肽治療基礎上加用丹紅注射液治療老年HICH能進一步改善病人腦部供血情況。NSE為神經細胞特有的蛋白酶，與神經功能損傷程度密切相關，HICH病人血腦屏障受損，通透性增加，使得血中NSE濃度明顯升高[16]。本研究顯示，治療后觀察組血清NSE水平的降低較對照組更顯著,提示該聯合治療方案在保護HICH老年病人神經元方面更具優勢。同時，氧化應激參與了腦出血病人腦組織損傷的病理過程。SOD是體現機體抗氧化能力的重要指標，有清除氧自由基、防止脂質過氧化等作用。動物實驗發現，丹紅注射液可通過提高腦組織SOD活性和表達起到抗氧化作用[17]。本研究顯示，觀察組治療后血清SOD水平顯著高于同期對照組，表明丹紅注射液聯合腦苷肌肽能進一步提高HICH老年病人機體抗氧化能力。IL-6作為重要的炎癥反應因子，在腦組織發生缺血、缺氧情況時會快速生成，在腦組織的繼發性損害中起著重要作用[18]。本研究顯示，治療后觀察組血清IL-6水平的降低較對照組更顯著，提示該聯合治療方案能進一步減輕HICH老年病人體內炎癥損傷。

綜上所述，丹紅注射液聯合腦苷肌肽對HICH老年病人具有確切的臨床療效，可安全有效地改善病人腦血流動力學狀態和血清NSE、SOD、IL-6水平。但本研究結論尚需大規模臨床試驗加以進一步驗證和補充。