中青年垂體瘤經鼻蝶術后尿崩癥的危險因素

石勇，秦軍，牟磊

（1.錦州醫科大學十堰市太和醫院研究生培養基地 神經腫瘤疾病診療中心，湖北 十堰 442000；2.湖北醫藥學院附屬十堰市太和醫院 神經腫瘤疾病診療中心，湖北 十堰 442000）

垂體瘤發病率居顱內腫瘤第三位，占比10%～25%［1］。盡管垂體瘤生物學特征為良性，但呈侵襲性生長，易侵犯周圍組織，引起相應臨床癥狀，如：視力改變、視野縮小及垂體功能異常等。目前，泌乳素腺瘤以藥物治療為主，其他類型垂體瘤主要為經鼻碟入路切除腫瘤。尿崩癥（DI）作為術后較為常見的并發癥，臨床需要重視，若不及時治療，嚴重者會危及生命，影響術后恢復、生活質量及加重經濟負擔。因此本研究回顧性分析67 例經鼻蝶入路切除垂體瘤術后DI 的危險因素，為臨床預防和治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析十堰市太和醫院神經腫瘤疾病診療中心2019 年4 月至2021 年1 月收治的67 例患者為研究對象，其中男37 例，女30 例，年齡30～57 歲，平均（47.33±9.06）歲。臨床表現：視力下降25 例，頭痛23 例，頭暈16 例，停經-泌乳15 例，體檢發現6 例，乳房增大3 例，嘔吐2 例，病程4 天至8 年。

納入標準：①臨床資料信息完整；②主刀為經驗豐富醫生；③顯微鏡下經鼻蝶入路，病理證實為垂體腺瘤。排除標準：①存在手術禁忌證，未行手術；②術前存在DI；③其他類型的鞍區占位；④術前有放療史。本研究獲得十堰市太和醫院倫理委員會批準。患者或家屬知情同意并簽署手術知情同意書。

1.2 DI 診斷標準

持續2 h 以上尿量＞250 mL/h 或24 h 尿量超過4 000 mL；尿滲透壓＜1.005，血漿滲透壓＞300 mmol/L［1-2］。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理與分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析檢驗危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 經鼻蝶垂體瘤術后DI 單因素分析

67 例患者出現DI 23 例（34.3%），非DI 44 例（65.7%）。病理學結果：促性腺激素細胞瘤30 例（44.8%），促泌乳素細胞瘤14 例（20.9%），促腎上腺激素細胞瘤12 例（17.9%），促雙激素細胞瘤5 例（7.5%），促生長激素細胞瘤4 例（6.0%），促甲狀腺激素細胞瘤2 例（3.0%）。

術后DI 與非DI 患者性別、手術時間、出血量、首次切除腫瘤、術前及術后垂體功能、病理類型與術后DI 發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。DI 腫瘤突破鞍隔、腫瘤直徑≥3 cm、腫瘤全切、腫瘤侵襲性所占比例高于非DI 患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 經鼻蝶垂體瘤術后DI 單因素分析 ［n(%)］

續表1 經鼻蝶垂體瘤術后DI 單因素分析 ［n(%)］

2.2 經鼻蝶垂體瘤術后DI 的多因素分析

將單因素分析具有統計學意義的變量納入多因素回歸分析，腫瘤突破鞍隔、腫瘤直徑、腫瘤侵襲性為術后發生DI 的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 經鼻蝶垂體瘤術后DI 的多因素分析

3 討論

隨著神經外科顯微技術的發展，對腫瘤組織達到全切且對周圍組織損傷小的微創理念在臨床被廣泛接受。目前，垂體腺瘤治療入路主要是經鼻蝶入路，切除方式可分為經顯微鏡和內鏡切除，無論是何種方式，術后都有發生DI 的風險，且在臨床治療中不容忽視。術后DI 的出現主要原因是抗利尿激素（ADH）分泌不足或缺乏所致，ADH分泌不足導致DI 是顯微鏡下經鼻蝶手術患者最常見的圍手術期并發癥之一。ADH 作為九肽類激素，是在下丘腦視上核和室旁核細胞神經元中產生，它通過下丘腦-垂體通道轉運，在神經垂體中儲存釋放，ADH 的釋放受位于第三腦室前部的下丘腦中央傳感系統的調節［3-4］。本研究顯示67 例垂體瘤患者中，23 例發生術后DI，發生率為34.3%，與SCHRECKINGER 等［5］、DE VRIES 等［6］研究報道發生率（1%～67%）符合，在臨床工作中對發生DI 的危險因素進行預測評估，對其診療有著重要的指導作用。

垂體腺瘤的臨床表現多樣，在本研究中，臨床表現為停經-泌乳、乳房增大可能為泌乳素腺瘤為18 例，但術后病理促泌乳素細胞瘤為14 例，2例為在促雙激素細胞瘤中，1 例為生長激素細胞瘤，另外1 例為促性腺激素細胞瘤。術后病理4例為促生長激素細胞瘤，本統計術前并無特征性表現，如肢端肥大、面容改變、身高較高等癥狀，該研究中1 例表現停經-泌乳，1 例表現頭痛，其余2 例體檢發現。其余的病理性質腫瘤的臨床表現各異，無特征性。

本研究通過單因素分析得出性別、手術時間、出血量、首次切除腫瘤、術前及術后垂體功能、病理類型與術后DI 發生率無關，這一研究結果與國內外結果相一致［7-8］。有學者將DI 定義為短暫性DI 即小于6 個月和永久性DI 即大于6 個月，并對經鼻蝶手術患者進行臨床分析得出術后短暫性DI 和永久性DI 的發生率為26% 和10%［9-10］。GONDIM 等［11］也做了分析，認為術后長期DI 發生率為10%。WANG 等［12］對90 例突破鞍膈引起三腦室變形的垂體瘤進行分析，術后有30 例立即出現DI，11 例為持續性DI，通過分析認為腫瘤突破鞍膈是術后DI 的高危因素，且無論是立即或持續的DI，術后出血會增加術后DI 的發生概率。由于本研究未對術后出血納入研究，所以未進行分析，但是回顧性分析發現腫瘤突破鞍膈的結果與之相符合。筆者認為出現術后DI 有以下三個方面：①腫瘤突破鞍膈向鞍上生長，易推移周圍組織，可影響下丘腦ADH 產生和垂體柄運輸ADH，最終神經垂體的ADH 釋放和儲存下降。②經顯微鏡切除腫瘤過程中，為追求腫瘤的全切率，需應用刮圈需要對腫瘤組織進行反復的刮除，在反復操作過程中可能對漏斗部損傷。③當腫瘤侵犯鞍膈，甚至三腦室底部，當腫瘤切除后留出較大的空間，使得鞍膈塌陷過快，垂體柄被拉伸可能會造成垂體缺血等。相關研究表明腫瘤直徑大小是術后DI 的危險因素［12-13］，并進一步闡述了DI 的發生率為巨大腺瘤＞大腺瘤＞微腺瘤。本研究得出3 cm 以上腫瘤比小于3 cm 術后DI 發生率相對較高，筆者分析如下：其一，垂體可分為腺垂體和神經垂體，垂體瘤的發生主要在腺垂體，因此當發生腫瘤時可對神經垂體及垂體柄壓迫甚至影響其血供，引起垂體卒中。其二，腫瘤越大，與顱底周圍的解剖更為復雜，在辨認組織結構解剖過程中，難免會造成周圍組織的損傷；鞍底的重建，組織修復過程中引起炎癥介質的釋放，易引起腦脊液漏，最終導致DI 的發生。

有研究證實垂體腫瘤侵襲性與手術DI 有著密切關聯［12，14］，且具有侵襲性腫瘤發生率高于非侵襲性腫瘤。AJLAN 等［15］認為年齡小于50 歲和術中腦脊液漏作為術后DI 的獨立危險因素，并發現存在術中腦脊液漏術后DI 發生率上升20%～37%；若為術后腦脊液漏術后DI 發生率上升11%～33%。但DO 等［16］對271 名患者分析則認為腦脊液漏以及高泌乳素與術后DI 發生率無關，而與視力異常、鞍上侵襲的大腫瘤相關。

垂體腺瘤是否具有侵襲性，采用Knosp 分析來判斷。0 級（正常型）：海綿竇形態正常，腫瘤未超過C2～C4 血管管徑的內切連線。1 級：腫瘤超過C2～C4 血管管徑的內切連線，但沒有超過C2～C4 血管管徑的中心連線。2 級：腫瘤超過C2～C4 血管管徑的中心連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的外切連線。3 級：腫瘤超過C2～C4 血管管徑的外切連線。4 級：海綿竇段頸內動脈被完全包裹，導致內徑狹窄，海綿竇的上壁和外壁呈球形向外擴展突出［17］。當腫瘤超過床突上段和海綿竇內段連線的外緣及包裹頸內動脈時，由于海綿竇組織結構復雜，麻醉時間延長，失血量增多，手術辨認解剖時間延長，鞍內操作步驟的增多等因素可能是侵襲性腺瘤的獨立危險因素。本文將Knosp 0～2 級腫瘤及定義為非侵襲性，而將3、4級定義為侵襲性，進行統計學分析認為腫瘤具有侵襲性是DI 發生的獨立危險因素，NAYAK 等［14］對271 例患者進行分析得出相同的結論，即認為腫瘤較大并向鞍上及海綿竇生長，術后發生DI 的概率明顯升高。DO 等［16］認為腫瘤全切與術后DI有關。本研究單因素分析得出術后DI 與腫瘤全切相關，但進行多因素Logistic 回歸分析腫瘤全切并不是術后DI 的獨立危險因素。可能是由于非侵襲性的微小腺瘤占比較大，且對DI 的影響較小，最后影響統計學的分析結果。對于本研究不足在于，第一，沒有將侵襲性腫瘤體進行個體化分析；第二，研究屬于回顧性，術前并未行單一實驗評估下丘腦垂體軸，相關數據收集受到限制，若在病歷系統中數據不完整將排除，導致本研究的樣本量較小；第三，本研究僅對術后一個月內的數據進行收集，未進行長期隨訪。

本研究多因素Logistic 回歸分析腫瘤突破鞍膈、腫瘤直徑、腫瘤侵襲性為術后DI 的獨立危險因素，因此在術中可采取相關措施進行預防，例如在腫瘤直徑較大時先刮取周圍組織，由腫瘤四周向中心進行刮除，最終達到全切，同時為了防止鞍隔塌陷過快，可利用棉片等墊片放置鞍隔下，讓其緩慢下降，減少因鞍隔下降過快而牽拉垂體柄。盡管術中進行了多方面措施進行保護，術后仍然發生了DI，需要筆者對術后DI 的發生率有一個預測。因此，有文章報道，患者在磁共振T1WI上可見垂體后葉有一高強度部位，是ADH 儲存在神經垂體中的表現，被稱為垂體后葉亮點（PPBS），林昆哲等［18］，KLYN 等［19］證實PPBS 陽性為術后DI 的獨立危險因素，可用于預測DI 的發生率。REFARDT 等［20］，CHRIST-CRAIN 等［21］通過多中心回顧性研究發現精氨酸刺激的和鈦素（copeptin）蛋白的測定可以預測DI，其敏感性可達93%和100%的特異性，同時可用來區分中樞性尿崩和原發性多飲癥；相對于高滲鹽水實驗而言，精氨酸刺激的和鈦素可行性及安全性更高，并具有不良反應少等優點。