基于低劑量CT肺癌篩查構建影響肺癌發生風險的列線圖預測模型

芮軍，姚倩東，王虎

（四川省科學城醫院，四川 綿陽 621000）

肺癌作為較嚴重的惡性腫瘤，其高發病率、高死亡率以及逐年上升的趨勢現已成為全球共同關心的公共衛生問題之一。肺癌患者的高死亡率多與疾病發現較晚有關，多數患者確診時已處于中晚期，5 年存活率僅為16%～18%左右，而若疾病早期發現，5 年存活率高達70% 以上，術后10 年存活率預期達到88%以上［1-2］。然而由于多數群體沒有健康檢查的觀念，加之以往檢查的敏感性較低，多數患者確診時已處于中晚期。近年來，隨著低劑量CT 檢的廣泛運用，其對肺癌的檢出率已大大增加，高達40%～60%，低劑量CT 肺癌篩查使得高危人群肺癌死亡率下降了20%，極大地增加了患者與醫務人員的信心［3-4］。因此，基于低劑量CT 肺癌篩查出的高危人群，并早期給予干預措施對疾病的治療及預后具有重要意義。研究顯示，煙齡大于20 年的人群肺癌發生風險是無吸煙史人群的30 倍左右，且80%以上的肺癌患者合并有吸煙史，表明吸煙與肺癌的發生密切相關［5-6］。多項研究結果均顯示，高齡人群肺癌發生風險明顯高于年齡較低人群，50 歲以上肺癌發生率顯著增加，而80 歲以上肺癌發生率達高峰［7-8］。盡管目前診斷技術有所提高，但對于肺癌高危因素的篩查研究仍不夠系統全面。為此，本研究以2018 年12 月至2020 年4 月于四川省科學城醫院放射科行低劑量CT 肺癌篩查的受檢者為研究對象，通過調取患者的一般資料做Logistic 回歸分析，并建立相應的列線圖風險預測模型，給臨床早期治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月至2020 年4 月于四川省科學城醫院放射科行低劑量CT 肺癌篩查的130 例受檢者為研究對象，根據是否發生肺癌分為發生肺癌組（n=28）與未發生肺癌組（n=102）。發生組男22 例，女6 例；年齡（76.24±6.31）歲。未發生組男52 例，女50 例；年齡（54.24±5.49）歲。肺癌確診標準［9］：采用CT 引導下穿刺活檢，結合患者相關癥狀表現確診，如具有咳嗽、咳痰以及胸悶胸痛癥狀。納入標準：①過往無5 年肺癌疾病史；②年齡大于18 周歲；③無明顯的臨床癥狀；④患者知情同意。排除標準：①合并凝血功能異常；②患有神經系統疾病；③臨床資料不全。

1.2 觀察指標

調取患者所有信息資料，并在單因素分析基礎上進行Logistic 回歸分析。患者一般資料包括性別、年齡、體質量指數（body mass index,BMI）、受教育程度、吸煙史、飲食習慣、感冒頻次、體育鍛煉、糖尿病、心血管疾病、胸部放射性檢查、肝腎功能異常、肺部陽性結節、職業接觸等，以上危險因素均存在于肺癌發生之前。

1.3 統計學方法

本研究所有數據均采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示；計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。獨立危險因素的篩選采用Logistic 進行回歸分析，并進一步采用R 軟件結合RMS 程序包建立列線圖風險預測模型；應用caret程序包的Bootstrap 法進行內部驗證，采用RMS 程序包計算出評價模型的一致性指數（C-index）、ROCR結合RMS 制作受試者工作特征（ROC）曲線。

2 結果

2.1 兩組患者單因素分析結果

兩組患者單因素分析結果顯示，BMI、飲食習慣、糖尿病與肝腎功能異常等4 項指標差異無統計學意義（P＞0.05），兩組間性別、年齡、受教育程度、吸煙史、感冒頻次、體育鍛煉、心血管疾病、胸部放射性檢查史、肺部陽性結節以及職業接觸等10 項指標差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者單因素分析結果（例）

2.2 兩組患者多因素Logistic 回歸分析結果

根據發生與未發生肺癌組的一般資料對比結果，對性別、年齡、受教育程度、吸煙史、感冒頻次、體育鍛煉、心血管疾病、胸部放射性檢查、肺部陽性結節以及職業接觸等做二元回歸分析。結果顯示：教育程度、感冒頻次、體育鍛煉、心血管疾病等指標差異無統計學意義（P＞0.05），予以剔除；篩選出性別（O^R=1.251,95%CI：0.128～12.257）、年齡（O^R=0.046,95%CI：0.001～1.612）、吸煙史（O^R=5.789,95%CI：0.360～13.134）、胸部放射性檢查（O^R=42.425,95%CI：1.922～3.126）、肺部陽性結節（O^R=2.377,95%CI：0.348～16.256）以及職業接觸（O^R=0.779,95%CI：0.037～16.287）等6 項指標為基于低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析結果

2.3 預測基于低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的列線圖風險模型的建立

本研究基于性別、年齡、吸煙史、胸部放射性檢查、肺部陽性結節以及職業接觸等6 項低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，建立預測基于低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的列線圖風險模型，見圖1。Calibration 驗證結果顯示，該模型的預測值與實測值基本一致，表明該模型具有較高的預測性能，見圖2。內部驗證結果顯示，C-index 為0.817（95%CI：0.748～0.886），提示該模型具有較好的精準度與區分度，見圖3。

圖1 預測基于低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的列線圖風險模型

圖2 列線圖預測低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的列線圖風險的驗證

圖3 列線圖預測低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的ROC 曲線

3 討論

肺癌作為一種年輕化的惡性腫瘤疾病，現已得到世界各國研究者們的高度關注，其高發病率的機制目前仍未完全闡明，但多項研究結果均顯示，肺癌的發生可能與長期吸煙或暴露在吸煙環境、苯、金屬粉塵等職業暴露、感冒頻次密切相關［10-11］。因此，定期的肺癌篩查在早期診斷中具有重要意義。目前臨床上多采用胸部放射性X 線進行篩查，胸部X 線檢查具有價格便宜和操作方便的優點，但是除了具有一定使的放射性危害外，X 線檢查常因為胸部骨骼、臟器等掩蓋而無法進行篩查［12］，并且X 線檢查的圖像清晰度較CT 檢查低，很難清晰地發現病灶，因此，X 線檢查在肺癌腫瘤篩查中的應用逐漸受到了限制。而低劑量CT 篩查正是克服了以上缺陷，具有掃描圖像清晰、范圍更廣以及分辨率更高的優點。

本研究采用低劑量CT 肺癌篩查的診斷方式，對四川省科學城醫院放射科2018 年12 月至2020年4 月130 例行低劑量CT 肺癌篩查者進行回顧性分析。結果顯示，本研究中130 例受檢者中28例出現肺癌病灶，檢出率為21.54%（28/130），高于文獻報道值0.6%～4.7%［13］，出現這一現象的原因可能與入院檢查患者已有相應的不適癥狀有關；性別（O^R=1.251,95%CI：0.128～12.257）、年齡（O^R=0.046,95%CI：0.001～1.612）、吸 煙史（O^R=5.789,95%CI：0.360～13.134）、胸部放射性檢查（O^R=42.425,95%CI：1.922～3.126）、肺部陽性結節（O^R=2.377,95%CI：0.348～16.256）以及職業接觸（O^R=0.779,95%CI：0.037～16.287）等6 項指標為基于低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的高危因素，均與肺癌的發生高度相關，差異有統計學意義（P＜0.05）。

本研究中吸煙史作為低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，大量研究表明，吸煙人群患肺癌的可能性是無煙齡人群的數倍以上，而隨著煙齡的增加，患癌的風險也顯著增加，80%以上的肺癌患者的可能都合并有吸煙史，吸煙加劇人群患肺癌風險的機制可能與煙草中所含的重要物質直接影響機體蛋白質合成過程甚至直接導致DNA 的突變［5-6，14］。性別作為低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，男性患病率顯著高于女性，主要原因可能基于男性吸煙的比例明顯多于女性，但另有研究表明，女性肺癌人群中半數以上患者并無吸煙史，因此，性別作為發生肺癌的風險也可能與吸煙以外的其他因素有關，如大氣環境、遺傳因素，還有可能與多數女性人群長期處于烹調油煙環境有關［5-6，15］。年齡作為低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，研究表明，60 歲以上患者肺癌檢出率顯著增加，高齡肺癌患者在各疾病誘發因素累積刺激下，加上患者機體器官功能已出現衰退，機體防御疾病的能力也逐年下降，患癌風險隨之增加［2，16］。胸部放射性檢查史作為本研究另外一個影響因素，胸部放射性X 線檢查以及CT 檢查雖作為重要的檢查方式，但檢查本身對機體具有一定危害，檢查頻次越多，產生放射性危害越大，研究表明，0.3%受檢者在低劑量CT 檢查下可能出現并發癥［17］。肺部陽性結節作為直接影響肺癌患者的因素，結節的性質、大小以及生長速度均可能加劇肺癌發生風險。結節本身代表著肺部疾病的預示，一項肺癌發生的影響因素研究表明，結節大于8 mm 人群中47%患者診斷出肺癌［18］。職業接觸作為低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，長期暴露于石棉作業、金屬粉塵、苯類物質環境中的人群肺癌發生率明顯高于無接觸史人群，研究表明長期暴露于石棉作業環境的吸煙人群，肺癌發生率是普通人群的90 倍左右［19］。除此之外，有文獻表明，感冒頻次和體育鍛煉是肺癌發生的保護因素［20］，但本研究并沒有得出這一結論，可能與本研究的樣本量有關。

綜上所述，本研究發現，對于男性、高齡、吸煙、胸部高頻放射檢查、肺部陽性結節以及職業接觸等因素，醫務人員應及早建議此類人群戒煙、減少放射性檢查以及減少或避免職業接觸，利用列線圖建立個體化預測低劑量CT 肺癌篩查構建發生肺癌的危險因素，以降低肺癌發生風險，具有重要的臨床價值。