胃腸道惡性腫瘤化療期間對異甘草酸鎂預防肝損傷進行針對性藥學干預效果分析

王金利，石 慧（通信作者）

（無錫市惠山區人民醫院藥劑科 江蘇 無錫 214187）

近年來，隨著生活水平的提高和生活節奏的加快，人們的飲食結構發生改變，胃腸道惡性腫瘤的發病率和病死率呈現較快的上升趨勢。對于胃腸道惡性腫瘤患者，化療是其主要的治療方法之一。胃腸道腫瘤目前臨床常用的化療方案為FOLFOX4（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）和XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑），均以鉑類+嘧啶類化療藥物為基礎，患者在使用這兩類藥物過程中或多或少出現不同程度的肝損傷。另外，化療引起的肝損傷潛伏期短，如若不能及時給予保肝治療，可能會影響后續化療周期的順利進行。大多數胃腸道腫瘤患者需每3 ～4 周化療1 次，連續化療4 ～6 次，因此預防化療藥物引起的藥物性肝損傷，有效避免因肝損傷導致的化療暫停，對需要長期反復多次化療的惡性腫瘤患者具有重要意義。本文通過對異甘草酸鎂的使用情況進行針對性藥學干預，并進行分析研究，以期達到促進臨床合理用藥目的，減輕患者經濟負擔。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年12 月無錫市惠山區人民醫院收治的胃腸道惡性腫瘤化療患者104 例。按就診時間，將2019 年1 月—12 月就診的52 例患者為對照組，2020 年1 月—12 月52 例患者為干預組。對照組男30 例，女22 例；平均年齡（63.25±1.28）歲；結直腸癌20 例、胃癌32 例。觀察組男31 例，女21 例。年齡均值為；平均年齡（64.29±1.17）歲；結直腸癌21 例、胃癌31 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

（1）患者治療方案為5-氟尿嘧啶/卡培他濱/伊立替康/±奧沙利鉑甘露醇/順鉑/奈達鉑±貝伐珠單抗，化療第一日起使用異甘草酸鎂注射液，靜滴，時間為2 周。對照組采取常規藥學干預，干預組采用針對性藥學干預方案。針對性藥學干預方案為：（1）成立藥學管理小組。醫院方面成立由臨床、質控、臨床藥學、監察等人員組成的專項藥物管理小組。制定出《輔助用藥管理規定》中的有關制度以及評價標準，全面落實新的藥學管理干預舉措，定期召開例會，專家組負責審定輔助用藥考核結果。（2）創建評價標準。臨床藥師通過回顧性調查腫瘤科惡性腫瘤化療患者應用保肝藥物的使用情況，查閱并根據國內外指南、專家共識、文獻資料以及循證醫學證據、藥品說明書等，制定腫瘤科惡性腫瘤化療患者應用保肝藥物的藥物利用評估標準，并成立由臨床、質控、臨床藥學人員組成的點評小組，針對異甘草酸鎂的用藥開展專項合理性點評，發現問題，采取措施進行干預并持續改進、修訂藥物利用評估標準、建立異甘草酸鎂合理用藥評價標準。異甘草酸鎂合理用藥評價標準為：①用法用量。改善患者肝功能：0.1 ～0.2 g，qd,靜滴；急性藥物性肝受損：0.2 g，qd，靜滴；慢性病毒性肝炎：0.1 ～0.2 g，qd,靜滴。②適應證。改善患者肝功能異常；急性藥物性肝受損；慢性病毒性肝炎。③溶媒。10%GS 溶液；5GS 溶液；0.9%NS 溶液100 mL/250 mL。④療程。慢性病毒性肝炎，1 月為1 療程/遵循醫囑；急性藥物性肝受損，2 周為1 療程/遵循醫囑；改善患者肝功能異常，最低3 d，結合患者用藥之后肝功能改變決定停藥時機。⑤聯合使用藥物。不同時聯合2 類以上保肝、抗炎功能藥物。⑥用藥禁忌證。高鈉血癥、低鉀血癥、腎功能衰竭、心衰、未能控制的高血壓。不合理標準：不符合合理項目內的任意一項，視為用藥不合理。⑦臨床藥師應用上述標準，對于異甘草酸鎂的適應證、遴選、聯合用藥、溶酶、用法用量、禁忌證等項目開展用藥合理性評價工作。（3）藥品管理醫院方面。組織專家制定藥物分類管理目錄。同時結合最新出版的《新編藥物學》、藥物說明書、臨床指南及專家共識等相關資料，將輔助用藥進行分類。異甘草酸鎂歸屬于肝臟保護藥，院方規定每一位患者相同類別輔助用藥只能選擇一類。如果需要使用2 類或以上時，則需要進行專家組審核并簽字同意，未通過審核則不得聯用。（4）醫生管理。醫院方面應當對院內醫生定期開展輔助性用藥管理制度以及藥物合理使用規范化培訓工作。要求醫生在患者的病程記錄中記錄使用輔助用藥的緣由，同時也要做好有關指標監測以及藥效、不良反應的監測工作。每月質控考核，對于出現多次用藥不合理的醫師應經由醫務處對其約談，將與之相關的評價結果納入該醫生績效考核之中。（5）臨床藥師積極參與。臨床藥師針對異甘草酸鎂開展處方及醫囑專項點評，及時與臨床醫師聯系溝通反饋不合理用藥信息；深入腫瘤內科與臨床醫師一起查房，參與臨床藥物治療方案的制定，幫助醫生制定出行之有效的個體化用藥方案，開展醫囑審核、前置審方等干預工作、藥學咨詢以及科學用藥培訓宣傳、患者用藥教育等服務；對患者用藥安全性加以監測，及時上報并配合醫師處理患者用藥后的不良反應。

1.3 觀察指標

比較干預前后異甘草酸鎂人均花費，藥物合理性評價情況及不良反應發生率。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 干預前后異甘草酸鎂人均花費比較

干預前，藥物人均花費為（859.63±12.28）元，干預后，藥物人均花費為（516.36±2.16）元；干預后藥物人均花費明顯低于干預前，差異有統計學意義（＜0.05）。

2.2 干預后異甘草酸鎂用藥合理性評價

干預后，干預組異甘草酸鎂用藥合理率高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 干預后異甘草酸鎂用藥合理性對比[n（%）]

表1（續）

2.3 干預后不良反應發生率比較

干預后，對照組引起惡心5 例、乏力6 例、皮疹伴或不伴瘙癢4 例，其它6 例；干預組惡心2 例、乏力1 例、皮疹伴或不伴瘙癢1 例、其它1 例。干預組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

表2 干預前后不良反應發生率比較（例）

3.討論

肝臟是藥物代謝的重要器官之一，也是被藥物及其代謝物損害的主要靶器官。藥物性肝損傷是抗腫瘤治療過程中最常見的不良反應，不僅會增加患者的經濟負擔、精神壓力，同時可能引起化療周期的延長，進而導致化療終止，嚴重影響患者的預后。在臨床實際工作中發現，即使肝功能正常的胃腸道腫瘤患者進行初次化療，也可能會出現不同程度的肝損傷。因此，鑒于化療藥物對肝臟的毒性損傷，需配合進行有效的護肝治療。

異甘草酸鎂作為一種降酶保肝藥物，目前被廣泛應用于臨床，尤其是用于抗腫瘤治療過程中的預防藥物性肝損傷。異甘草酸鎂作為一種全新的合成藥物，是從甘草中提取出來的有效成分，它具有較好的親脂性、較強的抗炎活性、對肝臟的靶向性高，但其適應證較少。異甘草酸鎂能有效降低丙二醛以及過氧化物酶含量，提升體內的超氧化物質化酶的活力，可以降低TNF-a以及IFN-r的含量，促進患者的機體恢復免疫功能，改善過氧狀態，從而可以抵抗化療藥物引起的肝臟細胞的缺血缺氧作用，延緩過氧化的發生，保護肝功能，促進肝功能恢復。另外，異甘草酸鎂還具有類糖皮質激素的作用，能夠顯著改善機體組織的炎性細胞浸潤和血管擴張等炎性病理變化，可以減少術后化療引起的不良反應和其他炎癥等。同時，異甘草酸鎂還具有抑制線粒體跨膜極化，減少體內線粒體細胞色素C的釋放的作用，進而可以減輕游離脂肪酸細胞的損害，起到良好的護肝作用。

目前臨床上在使用異甘草酸鎂的過程中可能存在一定的不合理現象，本研究通過針對胃腸道惡性腫瘤患者使用異甘草酸鎂過程進行一系列的點評、針對性干預、藥學監護，以促進異甘草酸鎂在惡性腫瘤患者抗腫瘤治療過程中的合理使用。

本研究發現，目前我院的異甘草酸鎂存在以下不合理用藥現象，具體為：（1）適應證不適宜。該藥物的說明書內的適應證為適用于慢性病毒性肝炎。改善肝功能異常有一些患者不存在用藥指征。臨床藥師在進行針對性藥學干預時發現，其中一些患者肝功能并無異常，所用化療方案也無引起肝損害的高風險，使用異甘草酸鎂預防性保肝。《藥物性肝損傷診治指南》指出，當前沒有確切證據表明預防性應用保肝抗炎藥物可以降低藥物性肝損傷發生率，因而不推薦患者預防性用藥。（2）用量用法不適合。按照說明書，該藥的單次應用劑量為0.1 ～0.2 g，對照組有個別患者用藥劑量為0.05 g，用藥劑量不足，療效差同時也可能增加耐藥性。（3）療程不適合。有相關文獻指出：在對患者使用甘草酸制劑過程之中，應當遵循逐漸減量維持治療的原則，后緩慢停藥。通過這種方式可以降低疾病復發率。結合最新的診療規范，藥物療程至少為3 d，同時也要結合患者用藥之后肝功能變化情況，最后決定用藥時機。本研究發現有少數患者用藥時間在3 d 以下，療程不足。（4）溶媒不適合。異甘草酸鎂說明書中規定了藥物的溶酶只有三種，詳細為0.9%NS 溶液、5%GS 溶液以及10%GS 溶液。如果選擇其他溶酶很容易出現配伍禁忌、藥物潛在相互作用、PH 改變等情況，對患者的用藥安全造成隱患。（5）聯合用藥不適合。最新出版的《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》中明確規定：聯合應用護肝藥物能否有效預防抗腫瘤藥所引發的藥物性肝損傷尚無定論。在院內也規定了每位患者只能選擇一類輔助用藥。當需要使用2 類以上藥物時，需要專家會診。（6）遴選藥物不適宜。針對臨床上的一些患者，發現其出現肝功能的異常值時，應根據具體情況分析患者是否需要選擇促進肝細胞修復的保肝藥物如多烯磷脂酰膽堿、解毒類的保肝藥如還原型谷胱甘肽、利膽類的保肝藥如熊去氧膽酸、降酶的保肝藥如雙環醇等，而不是千篇一律選擇抗炎類的異甘草酸鎂。對于嚴重低鉀、高鈉、心衰及腎衰患者和未能控制的重度高血壓患者應禁用異甘草酸鎂。（7）不良反應及藥學監護。異甘草酸鎂在使用過程中應注意定期測量血壓、監測血清鉀、鈉濃度，該藥可能引起假性醛固酮癥，針對性干預過程中，臨床藥師提醒醫師及患者如在用藥過程可能出現發熱、皮疹高血壓、水鈉潴留、低鉀血癥等情況，要及時對癥處理，必要時需減量；與常見的噻嗪類利尿劑聯用時更應警惕低鉀血癥的發生。臨床藥師詳細詢問患者用藥史、過敏史等情況，與臨床醫師制定個體化用藥方案，根據患者情況選擇預防用藥，做好用藥監護。

本文結果顯示，使用異甘草酸鎂預防肝損傷中，對照組引起惡心5 例、乏力6 例、皮疹伴或不伴瘙癢4 例，其他6 例；干預組惡心2 例、乏力1 例，皮疹伴或不伴瘙癢1 例、其他1 例。干預后，干預組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。

本研究中，干預前，藥物人均花費為（859.63±12.28）元，干預后，藥物人均花費為（516.36±2.16）元；干預后藥物人均花費明顯低于干預前，差異有統計學意義（＜0.05）。干預后，干預組患者的藥物合理應用率顯著高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。因此，實施藥學服務工作過程中，臨床藥師要積極提升自我專業水準，熟練掌握藥物相關知識，有效了解患者現階段疾病改變和用藥詳情，結合患者自身情況，開展針對性干預治療，并做好藥學監護。

綜上所述，對于應用異甘草酸鎂預防性保肝的胃腸道惡性腫瘤化療患者，臨床藥師采用針對性藥學干預，可提高患者用藥合理性及安全性，減輕患者經濟壓力，為臨床醫師合理用藥提供參考，同時可體現臨床藥師的職業價值，值得臨床應用。