血清同型半胱氨酸和葉酸水平與先兆流產及其妊娠結局的相關性分析

冼碧茹，葉春媚

（佛山市三水區婦幼保健院婦產科 廣東 佛山 528100）

先兆流產在臨床上的發生率為10%～15%，其中80%左右的先兆流產發生在妊娠12 周前。先兆流產倘若處理不當，可能會發展成為難免流產，嚴重傷害妊娠婦女身心。先兆流產的主要臨床表現為陰道出血、腹痛、下腹墜脹等，婦科檢查顯示孕婦宮頸口處于未開狀態，不會排出妊娠物。先兆流產妊娠婦女少部分會因為無效治療而流產，大部分經過保胎治療能夠實現繼續妊娠。先兆流產會增加孕產婦妊娠期的心理壓力，繼續妊娠也可能造成新生兒早產、聽力異常、體重過低、先天性心臟病等，嚴重時可能胚胎死亡導致妊娠終止。受生活方式、工作壓力、生態環境等諸多因素影響，先兆流產發生率在近年來逐漸呈上升趨勢。因此，分析先兆流產及妊娠結局的相關影響因素，能夠為后續的治療和護理提供重要依據。相關研究顯示，血清同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）以及葉酸指標變化和先兆流產存在密切關系，是影響孕婦妊娠結局的重要因素。維生素B12 和葉酸會促使Hcy 甲基化形成甲硫氨酸，孕婦孕早期血清Hcy 高表達會導致內皮受損與功能異常，對纖溶系統與機體凝血具有破壞作用，對血管平滑肌細胞增生具有刺激作用，能影響脂質代謝，讓機體容易進入血栓前狀態，不利于胚胎正常血流灌注，造成胚胎著床較難。本研究選擇同期在佛山市三水區婦幼保健院就診的60 例先兆流產孕婦和75 名健康孕婦進行研究，分析血清Hcy 和葉酸水平與先兆流產的關系，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年5 月在我院就診的60 例先兆流產孕婦作為實驗組，根據分娩和流產情況劃分成順利分娩組（39 例）和難免流產組（21 例），選擇同期在我院就診的75 名健康孕婦作為參照組。納入標準：①符合先兆流產臨床診斷標準者；②無習慣性流產既往史者；③知情并同意調查者；④病歷資料完善者。排除標準：①合并內外科疾病者；②合并妊娠高血壓、妊娠糖尿病等妊娠并發癥者；③流產由精子抗體陽性、遺傳、免疫、感染等原因導致。實驗組平均年齡（29.63±2.85）歲，平均孕周（10.23±1.21）周。參照組平均年齡（28.24±3.02）歲，平均孕周（9.85±1.14）周。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

表1 兩組基本資料比較[n（%）]

表1（續）

1.2 方法

空腹狀態下抽取實驗組和參照組3 管靜脈血，送廣州金域檢驗中心檢測兩組血清Hcy 水平。同時送廣州金域檢驗中心檢測兩組紅細胞葉酸和血清葉酸水平。跟蹤隨訪實驗組孕婦，對孕婦妊娠結局進行觀察記錄，同樣的方法檢測順利分娩組和難免流產組的血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平。

1.3 觀察指標

觀察兩組血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 兩組血清Hcy、葉酸水平情況比較

實驗組血清Hcy 水平高于參照組，紅細胞葉酸和血清葉酸水平低于參照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平對比（±s）

2.2 實驗組血清Hcy 和葉酸水平相關性分析

實驗組血清Hcy 與葉酸水平呈強負相關，且血清Hcy與葉酸之間的相關系數有顯著性（＞0.7，＜0.05），見表3。

表3 60 例先兆流產孕婦血清Hcy 和葉酸水平相關性

2.3 實驗組血清Hcy、葉酸水平和妊娠結局的關系

難免流產組Hcy 水平顯著高于順利分娩組，紅細胞葉酸和血清葉酸水平顯著低于順利分娩組，差異有統計學意義（＜0.05），見表4。

表4 60 例先兆流產孕婦血清Hcy、紅細胞葉酸和血清葉酸水平對比（±s）

3.討論

先兆流產屬于自然流產中的一種，其病因復雜多樣，免疫因素、內分泌、遺傳和環境等是主要影響因素，如果臨床診斷出現誤診或是治療不當，將會造成難以挽回的嚴重后果。染色體異常導致的先兆流產基本難以繼續妊娠，但非胚胎原因自身導致的先兆流產經過及時、針對性的診治，大部分孕婦能夠實現繼續妊娠至順利分娩。陰道超聲、有關血清學指標檢測是先兆流產的常用臨床診斷方式，采取合理的先兆流產檢測手段有助于為后期的保胎提供科學依據，提高保胎成功率。

葉酸也被稱作維生素B，是B 族維生素的一種，屬于一類水溶性維生素，是輔酶的重要組成部分，孕早期補充葉酸對胎兒神經系統發育至關重要。胎兒發育的過程是細胞連續分裂與DNA 持續合成的整體協同過程，補充足量葉酸能保證胎兒發育過程的連續性。孕期胎盤與胎兒組織的迅速生長、紅細胞量增大、子宮擴大等皆需要保持充足的葉素供應。葉酸缺乏可能引起先心病、唇腭裂、神經管缺陷等先天性畸形以及胎盤早剝、先兆子癇、出血、早產、自然流產等妊娠并發癥。葉酸代謝酶基因多態性是個體葉酸利用率的主要影響因素，葉酸補充劑量一樣，孕產婦也可能會因為關鍵酶基因突變而發生葉酸代謝障礙，導致紅細胞與血清中的葉酸水平過低，葉酸代謝障礙是先兆流產的危險因素。全球范圍內的官方機構均提議孕前與孕早期這兩個時間段中，婦女每日應服用葉酸400 μg，雖然婦女葉酸狀態因為葉酸補充劑而得到優化，但一些備孕或是妊娠期女性葉酸服用依從性并不高，所以加拿大、美國等發達國家嘗試在谷物制品中加入葉酸。Hcy 存在于機體全部細胞，主要生理作用是維持含硫氨基酸平衡，不屬于蛋白質合成的參與者，其屬于半胱氨酸代謝與蛋氨酸的中間產物。半胱氨酸無毒性作用，不參與Hcy 相關的任何病理改變過程，從一般反應與結構上講，半胱氨酸與Hcy 比較類似，但半胱氨酸不會形成硫代內酯，Hcy 能形成Hcy 硫代內酯，對LDL、apoB 等細胞外蛋白具有酰化作用，導致血管壁容易沉積脂質。營養、遺傳以及其他因素等都可能導致機體血清Hcy 的高表達，血清Hcy 高表達對血液凝血系統與血管壁結構皆具有較大影響，Hcy 遺傳升高會損傷機體凝血—抗凝血系統、纖溶系統、血小板、平滑肌細胞、血管內皮細胞等。

血清Hcy 表達異常導致先兆流產的可能機制主要包括3 方面：（1）平滑肌收縮加強：血清Hcy 高表達會提高平滑肌收縮幅度與頻率，胚胎種植率因此而減小，增加先兆流產概率。（2）發展為血栓前狀態：孕產婦的絨毛與脫膜血管由于血清Hcy 高表達而異常，絨毛血管數量、血管直徑、血管周長、血管面積、血管密度隨之降低，血液發展為高凝狀態，增加先兆流產發生的可能性。（3）胚胎直接毒性作用：孕產婦甲基轉移酶活性因為血清Hcy 高表達而受到抑制，甲基化反應受到干擾，DNA 與RNA 合成受到影響，DNA 由此而受損，胚胎細胞由于正常周期被打亂而凋亡，進而造成先兆性流產。

當前越來越多的學者開始關注葉酸和血清Hcy 對妊娠結局的影響，陳穎等對血清Hcy 和葉酸對胎兒結局的影響進行研究，認為缺陷胎兒的孕產婦的血清Hcy水平顯著高于正常胎兒結局的孕婦，葉酸水平則低于正常胎兒結局的孕婦。不同個體血漿中的Hcy 水平因為測定方法的不同而存在差異，當前普遍認為成人的Hcy 正常值為5 ～15 μmol/L，平均值是10 μmol/L，Hcy 值為15 ～30 μmol/L，屬于輕度升高；30 ～100 μmol/L，屬于中度升高；＞100 μmol/L，屬于重度升高。倘若妊娠正常，孕婦Hcy 濃度應呈逐漸降低趨勢，葉酸、維生素等共同參與Hcy 代謝，葉酸不足可能會增加血清Hcy濃度。本文結果顯示，實驗組血清Hcy 水平顯著高于參照組，紅細胞葉酸和血清葉酸水平顯著低于參照組，差異有統計學意義（＜0.05）。表明先兆流產孕婦體內血清Hcy 和葉酸水平存在異常表達情況。這是因為葉酸代謝過程中發揮核心作用的是亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），5—甲基四氫葉酸在MTHFR 不可逆催化作用下形成，作為主要載體負責Hcy 甲基傳遞為甲硫氨酸，如果MTHFR 活性減小，甲基供體不足，Hcy 甲基傳遞障礙，Hcy 異常堆積，引起蛋白質與DNA 甲基化反應受阻，造成Hcy 積累。本文結果與陳穎等研究結果一致。此外，本文結果顯示，實驗組血清Hcy 與葉酸水平呈強負相關，且血清Hcy 與葉酸之間的相關系數有顯著性（＞0.7，＜0.05）。說明先兆流產孕婦體內血清Hcy和葉酸水平可互相影響。孕婦體內Hcy 高表達，導致活性氧大量增加，嚴重損傷胎盤血管內皮細胞，造成胎盤血管病變，從而引起先兆流產等異常妊娠并發癥。對實驗組進行跟蹤記錄，根據妊娠結局進行分析，結果顯示難免流產組Hcy 水平顯著高于順利分娩組，葉酸水平顯著低于順利分娩組，差異有統計學意義（＜0.05）。這說明保胎成功者血清Hcy 和葉酸水平逐漸恢復正常，最終流產者血清Hcy 和葉酸依舊顯示異常。換言之，代謝葉酸障礙與高Hcy 血癥是先兆流產的高危影響因素，補充葉酸能夠降低孕婦體內血清Hcy 濃度，進而實現順利分娩。

綜上所述，相較于健康孕婦，先兆流產孕婦血清Hcy 呈高表達，紅細胞葉酸和血清葉酸皆呈低表達，且孕婦體內血清Hcy 和葉酸水平呈強相關。因此，檢測早期先兆流產孕婦血清hcy 和葉酸水平能夠在一定程度上預測其妊娠結局，當孕婦體內葉酸過低時，應適當補充孕婦體內葉酸量，加強孕婦葉酸代謝水平，輔助降低血清Hcy 濃度，盡可能改善妊娠結局，保障母嬰健康。