新型生物標(biāo)志物在冠心病中的研究進(jìn)展

李 闖 楊萬(wàn)順 劉佩巖 趙曉輝

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154000)

冠心病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死的心臟病，其發(fā)病機(jī)制主要是脂質(zhì)代謝變得紊亂及炎癥反應(yīng)被激活。近年來(lái)隨著人們生活習(xí)慣的改變，冠心病的發(fā)病率日益升高，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生存健康。尋找更多冠心病的防治手段已變得刻不容緩，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物對(duì)冠心病的防治及預(yù)后評(píng)估具有十分重要的意義。現(xiàn)就四種新型生物標(biāo)志物在冠心病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 親環(huán)素A

親環(huán)素A(cyclophilin A，CyPA)是一種高度保守的多功能蛋白質(zhì)，主要存在于細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。在炎癥及氧化應(yīng)激等刺激下，CyPA被分泌到細(xì)胞外發(fā)揮作用。既往基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)CyPA可通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解等途徑參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[1]。

目前越來(lái)越多的研究表明CyPA與冠心病密切相關(guān)。Vukovic等[2]分別在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)之前和之后對(duì)81名ST段抬高型心肌梗死患者血清CyPA水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后血清CyPA的水平顯著高于PCI術(shù)前，表明CyPA在一定程度上可反應(yīng)血管的損傷。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后血清CyPA水平升高的原因是心肌缺血再灌注后產(chǎn)生活性氧，活性氧誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞分泌CyPA。Ohtsuki等[3]通過(guò)對(duì)冠心病患者的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)血清CyPA高水平的冠心病患者的死亡率、再入院發(fā)生率及未來(lái)血運(yùn)重建發(fā)生率顯著高于血清CyPA低水平者。該研究首次發(fā)現(xiàn)血清CyPA水平可用于預(yù)測(cè)冠心病患者的全因死亡、再住院及血運(yùn)重建情況，與冠心病的預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，血清CypA與冠心病密切相關(guān)，也可以很好的反映冠心病患者的預(yù)后。CypA可能為冠心病的診治提供一個(gè)新的依據(jù)。

2 心型脂肪酸結(jié)合蛋白

心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, H-FABP)是脂肪酸結(jié)合蛋白家族的中的一個(gè)亞型。其主要存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，具有很高的心肌特異性，在心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的代謝中起著重要作用。它在心肌損傷后迅速(<1小時(shí))釋放入血，與急性冠脈綜合征(ACS)密切相關(guān)，在ACS的早期診斷具有重要價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，與肌鈣蛋白相比，H-FABP的敏感性較好，但特異性較低[4]。Pyati等[5]也有同樣的發(fā)現(xiàn)，H-FABP對(duì)急性心肌梗死早期診斷價(jià)值大于肌酸激酶同工酶MB和肌紅蛋白，但略低于肌鈣蛋白I。H-FABP可與肌鈣蛋白I一起作為急性心肌梗死早期診斷的工具。Sotoudeh等[6]人觀察到H-FABP對(duì)急性心肌梗死的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85%，陰性預(yù)測(cè)值為60%，提示H-FABP可以作為診斷急性心肌梗死的生物標(biāo)志物。同時(shí)發(fā)現(xiàn)H-FABP檢測(cè)值高陰性時(shí)有助于排除急性心肌梗死，其對(duì)疑似急性心肌梗死患者具有較好的陰性診斷價(jià)值。Connolly等[7]發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后發(fā)生心肌損傷的患者的血清H-FABP含量顯著高于未發(fā)生心肌損傷的患者，在PCI術(shù)后4小時(shí)測(cè)得的H-FABP含量最能預(yù)測(cè)PCI術(shù)后心肌損傷的發(fā)生情況。由此我們知道，H-FABP是在心肌細(xì)胞損傷后釋放入血的，其可以反映心肌損傷的情況，可以作為判定急性心肌梗死的一個(gè)指標(biāo)，進(jìn)而提高急性心肌梗死的診斷率。

研究發(fā)現(xiàn)在ACS患者中N末端腦鈉肽前體水平與H-FABP水平呈正相關(guān)。與N末端腦鈉肽前體相比，H-FABP更能預(yù)測(cè)ACS患者的短期病死率，二者聯(lián)合可更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)ACS患者的短期預(yù)后[8]。高H-FABP水平的穩(wěn)定型冠心病患者在24個(gè)月時(shí)發(fā)生急性心力衰竭相關(guān)住院的風(fēng)險(xiǎn)更高。總之，H-FABP是24個(gè)月時(shí)穩(wěn)定型冠心病患者不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。 同時(shí)Zhang等[10]研究發(fā)現(xiàn)血清H-FABP水平與穩(wěn)定型冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在穩(wěn)定型冠心病患者中，血清H-FABP水平在發(fā)生心血管不良事件的患者中明顯高于未發(fā)生心血管不良事件的患者，且H-FABP含量最高組的患者的不良事件發(fā)生率比H-FABP含量最低組高出近1.5倍。表明H-FABP是穩(wěn)定型冠心病患者中不良臨床事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。可見(jiàn)血清H-FABP水平是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，H-FABP可能有助于評(píng)估冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

3 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3(pentraxin 3,PTX3)是一種高度保守的急性期炎性蛋白，其可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛分布于多種器官，尤以心肌中最為顯著。研究發(fā)現(xiàn)PTX3通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、激活補(bǔ)體系統(tǒng)等途徑參與冠心病的發(fā)生發(fā)展[11]。

Guo等[12]納入31例冠心病患者為研究對(duì)象，觀察血清PTX3的含量變化及其他預(yù)測(cè)標(biāo)志物的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTX3與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和白細(xì)胞介素-6相比，PTX3與冠心病的相關(guān)性更強(qiáng)，推測(cè)與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和白細(xì)胞介素-6相比，PTX3能更好的預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生發(fā)展。Cao等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，與Gensini低分組相比，Gensini高分組患者血清PTX3顯著升高，PTX3與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。表明PTX3與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 Kimura等[14]通過(guò)對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后測(cè)得的血清PTX3的含量與斑塊的不穩(wěn)定性存在相關(guān)性。隨著血清PTX3含量的增加，不良心血管事件的發(fā)生率也相應(yīng)升高，推測(cè)PTX3能夠預(yù)測(cè)穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后的預(yù)后。Akgul等[15]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后兩年內(nèi)，血清PTX3水平與不良心血管事件發(fā)生率呈正相關(guān)。與對(duì)照組相比，高水平PTX3組患者更易出現(xiàn)心血管不良事件。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PTX3水平是ST段抬高型心肌梗死患者2年全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。另有研究結(jié)果提示：與高敏C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6相比，PTX3能更好地反映ACS炎癥通路的激活，其在ACS的預(yù)后評(píng)估價(jià)值高于高敏C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6[16]。

綜上所述，PTX3也在一定程度上能預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及評(píng)估冠心病患者的預(yù)后，能很好地預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生發(fā)展，是冠心病的一種生物學(xué)標(biāo)志物,可能為未來(lái)冠心病患者的治療提供新靶點(diǎn)。

4 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性小體是一種多蛋白復(fù)合物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體通過(guò)參與平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，激活炎性介質(zhì)等途徑來(lái)參與冠心病的發(fā)生發(fā)展[17]。

Afrasyab等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，ACS患者血清NLRP3水平明顯升高。且NLRP3含量隨冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加而增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)ACS患者血清NLRP3水平Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。該研究首次證實(shí)了NLRP3炎性小體與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的相關(guān)性，表明NLRP3炎性小體可作為主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可以評(píng)估ACS的預(yù)后。與Afrasyab等人的研究類(lèi)似，國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)納入133例冠心病患者作為研究對(duì)象，也發(fā)現(xiàn)隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加、冠狀動(dòng)脈狹窄程度的加重，NLRP3水平逐漸升高。更進(jìn)一步證實(shí)了NLRP3炎性小體與冠狀動(dòng)脈病變程度存在相關(guān)性，對(duì)判斷冠狀動(dòng)脈病變程度有一定的診斷價(jià)值[19]。Zhu等[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究了NLRP3炎性小體與冠心病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組、穩(wěn)定性心絞痛組、急性心肌梗死組血清中NLRP3含量依次增加。并且通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)模型研究瑞舒伐他汀對(duì)冠心病NLRP3炎性小體信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀作用一段時(shí)間后，NLRP3炎性小體的表達(dá)顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)表明瑞舒伐他汀對(duì)NLRP3炎性小體信號(hào)通路的激活具有較好的抑制作用。瑞舒伐他汀通過(guò)下調(diào)NLRP3炎性小體的表達(dá)來(lái)減輕動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程。Ren等[21]研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死大鼠血清NLRP3炎性小體表達(dá)水平高于正常對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明了NLRP3炎性小體參與急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)鈣敏感受體激動(dòng)劑可激活NLRP3炎性小體，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化。而抑制NLRP3炎性小體的激活能有效地減緩心肌細(xì)胞的損傷，減輕急性心肌梗死的梗死面積，降低心室重構(gòu)的發(fā)生率。可見(jiàn)，NLRP3炎性小體的激活可能參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展，為冠心病炎癥發(fā)病機(jī)制提供新的見(jiàn)解。NLRP3炎性小體可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，其可能成為預(yù)防和治療冠心病的新靶點(diǎn)。同時(shí)其為急性心肌梗死后心衰提供了一個(gè)新的治療思路。

5 小結(jié)與展望

目前研究發(fā)現(xiàn)CyPA、H-FABP、PTX3、NLRP3炎性小體這四種生物標(biāo)志物與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在一定程度上為冠心病的診治及預(yù)后評(píng)估提供了新的、有效的依據(jù)。但仍需大量的研究來(lái)探討它們?cè)诠谛牟≈械木唧w作用機(jī)制及進(jìn)一步驗(yàn)證它們與冠心病的關(guān)系。同時(shí)需要更多的研究對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，以期更準(zhǔn)確診治冠心病及更全面評(píng)估冠心病的預(yù)后，使之更早、更好的應(yīng)用于臨床。