哌拉西林-他唑巴坦相關腎毒性的研究進展

李星潔， 范亞新， 趙錦錦， 張 菁， 陳銀秋

哌拉西林-他唑巴坦是由半合成青霉素哌拉西林和β內酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成的復方制劑，在體外對需氧和厭氧革蘭陽性菌和陰性菌均具有廣泛的抗菌活性。自1992年上市以來，該藥已成為產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）腸桿菌目細菌及銅綠假單胞菌引起的輕、中度感染的重要選擇藥物[1]，常作為碳青霉烯類抗菌藥物的替代藥物以減少其誘導多藥耐藥和真菌感染的風險[2-3]。由于臨床常用的β內酰胺類抗菌藥物腎毒性并不常 見[4]，人們常常關注哌拉西林-他唑巴坦的療效，而忽略了其潛在腎毒性的發生風險。近年來哌拉西林-他唑巴坦與萬古霉素等糖肽類抗菌藥物聯合使用增加急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）風險的報道日益增多，引起了廣泛的關注。現就哌拉西林-他唑巴坦相關腎毒性的發病機制、AKI發生率、影響因素（如聯合用藥、給藥劑量、給藥方式）等進行闡述，為臨床治療提供參考。

1 腎毒性的發生率、發病機制和臨床特征

1.1 發生率

在中國，大約40%的AKI是由藥物毒性引起的[5]。哌拉西林-他唑巴坦并不是常見的腎毒性藥物，藥品說明書表明其引起的AKI發生率低于1%[6]。Jensen等[7]對1 200例患者進行隨機對照試驗時發現，在廣泛使用的過程中，哌拉西林-他唑巴坦導致危重癥患者腎功能恢復延遲，使用其他β內酰胺類抗菌藥物未觀察到這種腎毒性。Hosohata等[8]對日本2004—2017年的12 964例藥物相關AKI進行統計分析，哌拉西林-他唑巴坦[報告優勢比（ROR） 9.23，95%CI7.72～11.0]比萬古霉素（ROR6.99，95%CI5.96～8.20）和左氧氟沙星（ROR2.89，95%CI2.38～3.50）有更高的誘導AKI風險，提示我們重新審視哌拉西林-他唑巴坦腎毒性的 問題。

由于現有文獻中AKI的定義不統一以及樣本量大小不一等因素，哌拉西林-他唑巴坦相關AKI的發生率差異較大，為5.4%～26.8%。目前臨床常用的AKI定義有急性透析質量指導組給出的RIFLE標準[危險（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）、腎功能喪失（Loss）、終末期腎病（ESRD）標準]，急性腎臟損傷網絡（AKIN）提出的AKIN標準和改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發布的2012年KDIGO標準[9]。RIFLE標準和AKIN標準存在不同程度的漏診率[10]，KDIGO標準是以上兩個標準的融合，對AKI的診斷靈敏度更高。腎毒性藥物如萬古霉素[11-12]、多黏菌素[13]還有專門的腎毒性定義，其標準高于以上三種。例如在一項哌拉西林-他唑巴坦和萬古霉素聯用的研究中，分別用RIFLE標準、AKIN標準、萬古霉素共識指南三種標準對哌拉西林-他唑巴坦導致的AKI風險進行評估，間歇輸注組的AKI發生率分別為33.1%、35.6%、28.1%[14]。隨著臨床對AKI認識的深入以及KDIGO標準的普及，使用KDIGO標準對哌拉西林-他唑巴坦以及其他腎毒性藥物進行統一的評估，可以保證不同藥物及試驗間腎毒性發生率的可比性。

需要注意的是，若未進行用藥前后監測，哌拉西林-他唑巴坦相關AKI的發生率可能會被低估。根據KDIGO等標準，血肌酐（Scr）不必大于正常值上限即可存在AKI，如Saad等[15]研究中沒有1例患者的最終估算腎小球濾過率（eGFR） 為≤60 mL?min-1?1.73 m-2，或最終Scr高于正常上限，但按KDIGO標準仍有AKI的發生。

1.2 發病機制

哌拉西林-他唑巴坦相關腎毒性的機制尚不清楚。Rutter等[16]進行了哌拉西林-他唑巴坦和氨芐西林-舒巴坦的對比研究，結果表明他唑巴坦不會導致AKI的發生率增加。Polderman等[17]的一項前瞻性觀察研究中，在內生肌酐清除率（Ccr）水平正常的情況下，哌拉西林可引起或加重ICU患者的電解質紊亂和腎小管功能障礙。

另一個可能的機制是β內酰胺類藥物，特別是青霉素衍生物可通過觸發急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）引 起AKI[18-20]。AIN是住院患者AKI的重要和常見原因，藥物誘導的AIN目前被認為是過敏性的、導致免疫介導的損傷。在給藥后藥物成分可能會被困在腎間質中，表現為抗原并引發局部免疫反應且存在腎外過敏表現。雖然腎活檢是診斷的金標準，發熱和皮疹的臨床表現以及外周血嗜酸粒細胞增多、嗜酸粒細胞尿和輕度蛋白尿的實驗室證據強烈提示診斷。組織學上，間質性炎癥伴間質水腫和小管炎是AIN的特征[21]。在與其他具有腎毒性抗菌藥物合用時，AIN的疊加效應和直接的細胞壞死可能導致更多AKI的發生[22]。另外，第二次接觸相同或相關藥物后AIN可能復 發[23-26]，Parsels等[25]報道1例哌拉西林-他唑巴坦復發性AIN，發展為需要腎臟替代治療（RRT）的永久性腎功能障礙。由于AIN的確診依賴腎活檢，復發性AIN在臨床也并不是很容易被識別，在β內酰胺類藥物使用普遍的情況下，這種復發性AIN的發生率可能比想象的更高。

也有一部分學者認為這并不是真的腎毒性，Landersdorfer等[27]發現哌拉西林競爭性地抑制并阻止腎小管肌酐分泌的有機陰離子轉運系統，從而提高Scr導致假性腎毒性，而同類消除機制藥物與其合用時可能發生濃度蓄積，導致整體AKI發生率升高。Pais等[28]也持假陽性的看法，但在使用哌拉西林-他唑巴坦治療4 d后，大鼠腎臟切片上可見典型的管型，并觀察到腎小管擴張和嗜堿粒細胞增多，假陽性不能完全解釋這種改變。

1.3 臨床特征

藥物誘導的AKI多在7 d內發生，但目前的研究資料顯示哌拉西林-他唑巴坦相關的AKI發生時間似乎更早（表1），恢復更慢[7]。以往認為AKI是一個自限性疾病，現有資料表明這種腎功能的急性變化與長期的預后相關，包括進展至慢性腎臟病、心血管疾病、持續的功能失調、甚至死亡[29]。雖然哌拉西林-他唑巴坦導致的AKI大部分是輕度的，且在出院時可以恢復，仍有一部分患者出現嚴重的腎臟損傷，需要進行RRT （表1）。

2 腎毒性的影響因素

2.1 藥物聯用

2.1.1 聯合糖肽類 目前臨床應用的糖肽類抗菌藥物有萬古霉素和替考拉寧等。萬古霉素腎毒性的發生率在5%（單一治療方案）至35%（聯合治療方案）[11]。哌拉西林-他唑巴坦聯合萬古霉素是臨床較為常見的經驗性治療方案，早先的薈萃分析表明，這種方案與AKI發生沒有顯著相關性[22]，短程聯合治療的不良腎結局風險并不大[30]。但近年來，越來越多的證據表明其具有更高的AKI風險。Contejean等[31]統計了VigiBase數據庫的萬古霉素聯合方案的AKI發生率，接受萬古霉素聯合哌拉西林-他唑巴坦治療的患者AKI風險增加 （ROR2.1，95%CI1.8～2.4）。最新的一項納入47項研究和56 984例患者的網絡薈萃分析顯示，哌拉西林-他唑巴坦與萬古霉素聯合使用，AKI發生率較萬古霉素單獨用藥（OR2.05，95%CI1.17～3.46）及萬古霉素聯合美羅培南（OR1.84，95%CI1.02～3.10）或聯合頭孢吡肟（OR1.80，95%CI1.13～2.77）更高[32]。

替考拉寧與萬古霉素有相仿的化學結構，腎毒性的報道并不多見。有研究表明哌拉西林-他唑巴坦與其聯用也有更高的AKI風險，發生率為11.7%[33]。也有研究對比替考拉寧與哌拉西林-他唑巴坦或其他抗假單胞菌藥物聯用時的AKI發生率，差異無統計學意義[34]。

2.1.2 聯合氨基糖苷類 氨基糖苷類也是常見的腎毒性藥物，哌拉西林-他唑巴坦與氨基糖苷類聯用的安全性評價資料相對較少。Zengin等[35]對哌拉西林-他唑巴坦單藥及與聯合阿米卡星治療進行比較，兩組的Ccr、尿素氮、最高和最低鉀離子濃度的幾項指標中位數對比無差異。而在Saad等[15]的研究中，哌拉西林-他唑巴坦與氨基糖苷類聯用的AKI發生率較萬古霉素與氨基糖苷類聯用更高（OR2.34，95%CI1.63～3.38）。

2.2 給藥劑量

通常情況下，腎毒性的發生與給藥劑量呈正相關。Karino等[36]對哌拉西林-他唑巴坦暴露后腎毒性組與無腎毒性組進行比較，發現腎毒性組腎臟總清除率下降20%，藥物半衰期延長1.5倍，在腎臟中哌拉西林-他唑巴坦的量導致了腎毒性的出現。Morimoto等[37]將57例腎功能受損患者（Ccr 10～40 mL/min）進行分組（2.25 g 每8小時1次；2.25 g 每6小時1次；4.5 g 每12小時1次；4.5 g 每8小時1次/8 h），即使給藥頻次降低，較高的哌拉西林-他唑巴坦劑量（4.5 g）仍是腎功能下降的原因。

相反的是，藥物誘導的AIN為免疫反應，藥物劑量與發病率之間缺乏相關性[21]。Mousavi 等[10]的研究表明哌拉西林-他唑巴坦4.5 g給藥方案（P=0.903）或總日劑量＞13.5 g（P=0.301）與AKI風險顯著升高無關。Mcdonald等[38]在治療藥物監測（TDM）指導下，應用高于推薦劑量治療的患者沒有發現額外的腎毒性，但該研究中腎毒性以是否需RRT進行定義，標準遠高于常用的AKI標準。

給藥劑量與腎毒性相關的結論與AIN的機制相悖，是否能用哌拉西林-他唑巴坦對腎小管有直接的損傷作用來解釋需要更多的研究來證實。

2.3 不同給藥方式

在危重癥患者中，推薦延長或持續輸注β內酰胺類藥物來提高臨床治愈率[39]。研究表明延長輸注并不增加β內酰胺類藥物發生AKI的風險[40]。 在Lau等[41]的隨機開放對照研究中，哌拉西林-他唑巴坦持續輸注與間歇輸注的不良事件類型和嚴重程度相似。Mccormick等[42]的研究中，持續輸注與間歇輸注的AKI發生率分別為9% 和 11%（P=0.637）。在與萬古霉素聯用的研究中也有相同的結論，延長輸注與間歇輸注AKI發生率相似（按RIFLE標準和AKIN標準：17%～18%）[10]。另一項研究中延長輸注組和間歇輸注組的AKI發生率則分別為32.5%和33.1%[14]。

3 腎毒性的生物標志物指標

目前AKI的診斷標準均基于Scr和/或尿量的改變，但這些指標很難做到早期發現和準確評價腎臟損傷，新的早期、靈敏、可靠的腎臟損傷標志物是未來的發展方向。胱抑素C、微量白蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、腎損傷分子-1、中性粒細胞明膠酶相關性脂質運載蛋白、白細胞介素18 等均是有前景的AKI生物標志物[43]。也有研究表明，發生AKI的患者，暴露于哌拉西林-他唑巴坦當天的尿金屬蛋白酶-2組織抑制劑和尿胰島素樣生長因子結合蛋白7水平明顯增加[44-45]。

4 總結

綜上所述，目前的研究表明哌拉西林-他唑巴坦可能具有潛在的腎毒性，但幾乎所有的研究都是回顧性研究，很多研究的樣本量較小，其腎毒性的發生機制、影響因素等存在爭議，需要更多的前瞻性、隨機對照試驗來證實這些問題。針對研究中發現的哌拉西林-他唑巴坦有更早的誘導AKI發生時間和更慢的恢復時間，在使用時可以考慮常規進行藥學監護，在用藥后48 h以及每周進行2～3次常規監測Scr，盡早發現AKI，并根據AKI的類型、程度進行相應的干預，如水化、停藥或更換可替代的治療藥物（如表1所示對比藥物）等，延緩及避免進一步的AKI進展。

表1 哌拉西林-他唑巴坦單藥及聯合用藥AKI發生率及特征

近年來，雖然國際上有各種新型β內酰胺酶抑制劑復方制劑的上市，但在中國，考慮可及性、經濟性、有效性，以及遏制細菌耐藥的抗菌藥物策略等各種因素，哌拉西林-他唑巴坦仍有其重要的地位。隨著人們對AKI認識的深入，以及新的AKI定義在臨床的應用，哌拉西林-他唑巴坦相關的腎毒性應該得到更多的關注和重視，早期識別、早期干預，從而降低醫源性腎損傷，促進合理 用藥。