復方磺胺甲唑致人類免疫缺陷病毒感染者再生障礙性貧血1例

李奇穗， 張 維， 孫艷雨， 黃 薇， 鄧長剛， 袁 婧

1 病史資料

患者男，25歲，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者，男男性接觸者（MSM），因“乏力氣促半年，加重半個月”于2018年12月13日入院。入院前8個月在當地醫院確診HIV抗體陽性，予拉米夫定/富馬酸替諾福韋/依非韋倫抗HIV治療，因CD4 T淋巴細胞計數極低（5/μL），于2018年5月20日開始予復方磺胺甲唑0.96 g 每天1次預防機會性感染。近半年感乏力、氣促，且進行性加重，無發熱、咳嗽，無胸悶、胸痛，無嘔血、便血等表現。入院查體：消瘦，身高170 cm，體重45 kg，面色蒼白；面部及胸腹部散在紅白色粟粒樣大丘疹，呈臍凹樣改變。雙肺未聞及干濕性啰音。心率102次/min，律齊。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規提示血紅蛋白進行性下降，入院時血紅蛋白已降至28 g/L。見表1。2019年1月18日停用復方磺胺甲唑后血紅蛋白逐漸升至正常。見表2。

表1 患者服用復方磺胺甲唑后血常規變化Table 1 Hematological tests over time after taking compound sulfamethoxazole

表1 患者服用復方磺胺甲唑后血常規變化Table 1 Hematological tests over time after taking compound sulfamethoxazole

Neutrophils/(×109/L)Date WBC/(×109/L)RBC/(×1012/L)Hemoglobin/(g/L)Platelet/(×109/L)2018-05-20 7.01 4.77 5.08 149 234 2018-08-13 6.44 4.35 3.35 94 161 2018-10-18 1.44 0.81 2.05 73 71 2018-11-02 0.92 0.39 1.37 48 30 2018-12-14 1.33 0.75 0.84 28 103

入院前2個月患者因“肺部真菌感染”在當地醫院住院，于2018年10月22日開始給予“兩性霉素B脂質體”抗真菌治療，因貧血、血小板下降明顯，使用10 d后停用，停用后復查血常規仍提示三系下降。反復查球蛋白抗體陰性；微小病毒B19陰性。CD4 T淋巴細胞計數：7/μL，CD4/CD8：0.03；HIV-1 RNA： 3.06×104拷貝/mL。 患者抗HIV治療半年余，復查HIV-RNA仍高，進一步行HIV耐藥檢測提示對拉米夫定、富馬酸替諾福韋、阿巴卡韋、依非韋倫、奈維拉平耐藥，對齊多夫定、洛匹那韋利托那韋敏感。考慮HIV耐藥，因貧血，無法使用齊多夫定，故更換抗HIV治療方案為多替拉韋+洛匹那韋利托那韋；1個月后（2018-12-14）復查HIV-RNA＜40 拷貝/mL，CD4 T淋巴細胞計數升至14/μL，HIV控制可，但CD4 T淋巴細胞計數仍低于200/μL，故繼續給予復方磺胺甲唑預防機會性感染。患者血常規提示血紅蛋白和白細胞仍無改善。

此次入院后予輸注懸浮紅細胞，同時進一步行骨髓穿刺，結果顯示：骨髓增生減低，粒系增生減低，紅系增生減低，血小板少，結合臨床考慮再生障礙性貧血。請血液科會診后考慮復方磺胺甲唑誘導致再生障礙性貧血，遂于2019年1月18日停用復方磺胺甲唑，后血紅蛋白逐漸回升。停用2個月后復查血紅蛋白升至115 g/L，CD4 T淋巴細胞計數：57/μL，CD4/CD8：0.08。該患者體重增至55 kg，血常規正常，無臨床癥狀，無出血；對抗反轉錄病毒治療無不良反應。出院后隨訪2年再生障礙性貧血未見復發。見表2。因此，此HIV陽性患者再生障礙性貧血在停用復方磺胺甲唑后好轉。

表2 停用復方磺胺甲唑后血常規隨訪Table 2 Hematological tests over time after discontinuation of compound sulfamethoxazole

表2 停用復方磺胺甲唑后血常規隨訪Table 2 Hematological tests over time after discontinuation of compound sulfamethoxazole

Platelet/(×109/L)2019-02-13 3.13 1.6 85 184 2019-03-12 4.26 2.4 115 219 2019-06-13 6.74 3.9 137 279 2019-12-06 5.79 3.3 140 246 2020-06-05 4.61 2.1 147 263 2020-11-30 5.76 3.3 169 249 Date WBC/(×109/L)Neutrophils/(×109/L)Hemoglobin/(g/L)

2 討論

藥物誘導的再生障礙性貧血是藥物治療過程中比較少見但易危及生命的嚴重并發癥。再生障礙性貧血的發病機制主要包括免疫機制異常、造血微環境缺陷、造血干/祖細胞數量和（或）功能缺陷以及基因水平異常[1]。研究顯示在歐洲和北美再生障礙性貧血的年發病率約為0.2/10萬，東亞地區為其2～3倍[2]，國內報道的年發病率更高，約0.73/10萬[3]。而由藥物所致的再生障礙性貧血發病率更低。其中最常見的致病藥物包括氯霉素類、磺胺類抗菌藥物、抗腫瘤化療藥物以及苯等[4]。大量研究報道顯示停用相關藥物及對癥支持治療可有效中止其自然進程，促進其恢復[5-6]。對于臨床中遇到的病因不明確、近期或長期使用藥物的新發貧血患者，藥物所致的貧血應作為鑒別診斷。

本文分析了該患者再生障礙性貧血的原因，考慮到有暴露于某些藥物、病毒和毒素的環境中也會引發特發性再生障礙性貧血，患者接受了抗HIV藥物及兩性霉素B脂質體治療，兩性霉素B脂質體會導致全血細胞減少，雖有文獻報道停用兩性霉素B 2周后，藥物對促紅細胞生成素的抑制作用就開始減弱了[7]，但該患者停用該藥物2個月余后仍然出現血紅蛋白持續下降，故其持續出現血紅蛋白降低暫不考慮兩性霉素B脂質體的藥物不良反應所致。而在使用的抗HIV藥物中亦未包含如齊多夫定等骨髓抑制的藥物，故抗病毒藥物可排除。

本病例或存在其他發生再生障礙性貧血的原因。鑒于HIV感染也可致貧血[8]。其發生原因可能有細胞因子的產生增加，尤其在此疾病晚期患者中可能阻礙骨髓紅細胞的產生，促紅細胞生成素生成減少，一些病毒感染如細小病毒B19，部分HIV患者常用的藥物如更昔洛韋、復方磺胺甲唑以及惡性腫瘤引起的骨髓異常增生如淋巴瘤[9]等都可導致貧血。同時，引起HIV相關性貧血一些不常見的機制有紅細胞的自身免疫性損害[10]、維生素B12缺乏[11]以及骨髓前體細胞的直接感 染[12]。該患者骨髓中未找到任何寄生蟲或肉芽腫，因此感染引起的貧血可能性不大；骨髓培養中也未發現異常細胞，惡性腫瘤可能性較小。對于HIV直接抑制骨髓細胞導致貧血[8]，可因抗HIV治療后會減少HIV對骨髓的侵襲從而改善病情[8]。目前該患者抗HIV治療已8個月余，且經調整抗病毒治療方案后復查HIV-RNA病毒低于檢測下限，但其血常規無改善，且進行性加重，故暫不考慮HIV所致的貧血。回顧其家族史也無血細胞減少的病史，因此遺傳缺陷暫時也不考慮。

該患者CD4 T淋巴細胞計數較低（＜200/μL）， 需長期接受復方磺胺甲唑預防機會性感染[13-14]。艾滋病患者服用復方磺胺甲唑較常見，而由該藥物所引起的再生障礙性貧血很罕見，且有關報道極少，偶有溶血性貧血的相關報道[15]。但是，磺胺類藥物累積所致的不良反應應當受到關注。復方磺胺甲唑的藥物不良事件一般是可預測的，常見的有過敏性皮疹、肝腎功能不全及消化道癥狀等，最嚴重的不良反應是非累積性的、可逆的骨髓抑制，尤其是血小板減少癥；與血液系統相關的其他不良反應還包括白細胞減少、過敏性紫癜（IgA血管炎）和再生障礙性貧血、溶血性貧血等，雖然這些不良反應占該藥相關不良反應不到0.5%[16]，但一旦發生可導致患者感染加重甚至增加其死亡率。復方磺胺甲唑的血液學并發癥通常在大劑量長時間給藥后出現，但有時小劑量的短暫間歇給藥也可發生不良反應。在艾滋病患者中，長期暴露于多種藥物中，其中復方磺胺甲唑作為常規的預防用藥，與重度貧血之間的關系通常被低估，因為臨床考慮其相關性小，患者癥狀和體征常考慮為HIV感染相關因素或血液系統腫瘤所致。