播散性馬爾尼菲籃狀菌合并鼠傷寒沙門菌感染1例

代迎歡， 盧家桀

馬爾尼菲籃狀菌（又稱馬爾尼菲青霉菌）是一種雙相真菌，主要發(fā)生于細(xì)胞免疫缺陷人群，如HIV感染者，僅少數(shù)發(fā)生于免疫功能正常者[1]。馬爾尼菲籃狀菌感染多發(fā)生于東南亞地區(qū)，我國一項(xiàng)1984—2009年馬爾尼菲籃狀菌病的回顧性研究表明，馬爾尼菲籃狀菌感染患者中高達(dá)87.7%為HIV感染者，而在其他免疫功能缺陷者及免疫功能正常者中僅為3.8%及8.5%[2]。近年來非HIV感染者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌病的報(bào)道有所增加。鼠傷寒沙門菌是人畜共患病原菌，主要因食用鼠傷寒沙門菌污染的食物或水而感染，多見于嬰幼兒，以胃腸炎型多見，免疫功能低下者可表現(xiàn)為敗血癥型，也可引起全身其他部位的播散性病灶[3]。本文就四川大學(xué)華西醫(yī)院近期收治的1例非HIV感染的馬爾尼菲籃狀菌病合并鼠傷寒沙門菌感染患者報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男，54歲，農(nóng)民，入院前8個月余患者無明確誘因出現(xiàn)發(fā)熱，以午后發(fā)熱為主，伴夜間盜汗，體溫最高40.0℃，伴全身關(guān)節(jié)酸痛、淋巴結(jié)腫大。外院CT檢查提示雙肺感染性病變，考慮結(jié)核；頸部淋巴結(jié)穿刺活檢示慢性肉芽腫性炎，伴干酪樣壞死。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷考慮肺結(jié)核，給予抗結(jié)核治療半個月后體溫正常。入院前7個月，患者體溫再次升高，出現(xiàn)腰痛，右側(cè)髖部活動障礙，右下肢脛骨側(cè)皮膚皰疹，給予對癥治療后癥狀緩解。入院前6個月，患者再次發(fā)熱，體溫最高40.0℃，給予抗感染治療半個月后體溫正常。入院前3個月，患者再次發(fā)熱，并發(fā)現(xiàn)左側(cè)腰大肌膿腫，經(jīng)膿腫穿刺液二代測序提示馬爾尼菲籃狀菌，考慮 “播散性馬爾尼菲籃狀菌病”，遂停用抗結(jié)核藥物，先后予以兩性霉素B、伊曲康唑治療2個月，癥狀好轉(zhuǎn)，停藥。停藥后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，于2020年4月入住我院?；颊?0余年前診斷為肺結(jié)核，予抗結(jié)核治療1年后停藥。

實(shí)驗(yàn)室檢查示：貧血（血紅蛋白最低為57 g/L）、 心功能不全（尿鈉素1 590 ng/L），肝功能受損、腎功能受損、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥（17.1 g/L）。多次腰大肌膿液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)均為陰性。多次PPD試驗(yàn)、結(jié)核分枝桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)（TB-IGRA）、結(jié)核抗體、抗酸染色、隱球菌莢膜抗原、HIV抗體檢查均為陰性。真菌G試驗(yàn)陽性（129.61 ng/L），半乳甘露聚糖抗原（GM）試驗(yàn)陰性，CD3、CD4、CD8細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)分別為1 684 /μL、445 /μL、993/μL。

入院時，胸部CT檢查提示肺內(nèi)多發(fā)浸潤性病灶、局限性肺實(shí)變、磨玻璃密度影、肺門及縱膈淋巴結(jié)增多、胸腔積液等；腹部CT掃描提示左側(cè)腰大肌顯示不清，腰大肌區(qū)域可見囊狀密度影，左腎受推移向前移位，部分椎體骨質(zhì)破壞。見圖1A、圖1B。MRI檢查提示左側(cè)腰大肌信號增高、腫脹、輪廓模糊不清，見圖2A、圖2B。全身骨掃描提示顱骨、右側(cè)髖關(guān)節(jié)高代謝灶，其中右側(cè)髖關(guān)節(jié)及L2椎體可見骨質(zhì)破壞。髖關(guān)節(jié)CT圖像見右側(cè)股骨頭骨質(zhì)破壞，股骨可見點(diǎn)、片狀密度減低灶，右側(cè)髖關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹。

入院后診斷為播散性馬爾尼菲籃狀菌?。ǚ?、腰椎、左側(cè)腰大肌、右側(cè)髖關(guān)節(jié)、右側(cè)股骨）。治療方案為兩性霉素B 靜脈滴注40 mg 每日1次，伏立康唑片口服250 mg 每12小時1次，同時行腰大肌膿腫引流。治療6周后患者肺部病灶吸收減少，炎癥減輕，胸腔積液逐漸減少，腹部CT及腰椎MRI檢查提示腰大肌膿腫較前明顯吸收（圖3A、圖3B、圖4A、圖4B）。

入院2個月后患者再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫40.0℃，伴惡心、嘔吐，左側(cè)內(nèi)踝腫脹疼痛。復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞占比、降鈣素原均升高。左側(cè)踝關(guān)節(jié)MRI檢查提示左脛腓骨下端及距骨見不規(guī)則長T1、長T2信號，內(nèi)踝區(qū)明顯，內(nèi)踝部分皮質(zhì)不連續(xù)，鄰近軟組織腫脹，左側(cè)踝關(guān)節(jié)少許積液。血培養(yǎng)及左側(cè)內(nèi)踝膿液培養(yǎng)均提示鼠傷寒沙門菌，兩標(biāo)本的藥敏試驗(yàn)高度一致（表1）?；颊咦髠?cè)內(nèi)踝MRI檢查提示內(nèi)踝部分皮質(zhì)不連續(xù)，考慮局部除鼠傷寒沙門菌相關(guān)敗血癥及軟組織感染外還存在局部骨組織的侵襲。先后給予亞胺培南-西司他丁、頭孢曲松抗感染治療，患者體溫逐漸正常，左側(cè)內(nèi)踝腫脹疼痛好轉(zhuǎn)，出院。

表1 血培養(yǎng)及膿液培養(yǎng)分離出1株鼠傷寒沙門菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Susceptibility of the Salmonella typhimurium strain isolated from the blood and pus samples of a patient

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，播散型病例可合并多器官功能損傷，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、貧血、淋巴結(jié)腫大、皮膚丘疹、膿腫等，同時還可累及肝、脾等器官?；颊逪IV陰性，有肺結(jié)核病史，肺部影像學(xué)檢查及淋巴結(jié)活檢結(jié)果與結(jié)核病變相似，故易造成誤診、漏診。有研究顯示，HIV陰性的馬爾尼菲籃狀菌病患者死亡率甚至高于HIV陽性者，這可能與HIV陰性患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易誤診、漏診有關(guān)[4]。對于患者有長期反復(fù)發(fā)熱、貧血、肺部感染癥狀、抗生素療效欠佳等無法解釋的多系統(tǒng)損害、多發(fā)化膿性包塊，有少數(shù)民族地區(qū)生活史，生活環(huán)境周邊土壤氣候濕潤，應(yīng)及時采集痰液、血液、膿液、骨髓標(biāo)本等進(jìn)行相關(guān)病原學(xué)檢查，無論患者是否為免疫功能受損者均應(yīng)警惕馬爾尼菲籃狀菌感染可能。

病原體培養(yǎng)是診斷馬爾尼菲籃狀菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但培養(yǎng)周期長、陽性率低。隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，二代基因測序在感染性疾病的診斷中得到廣泛研究，其具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、操作簡單以及檢測時間短等特點(diǎn)，是今后早期診斷研究的發(fā)展趨勢[5]。早期懷疑真菌感染并盡早行二代基因測序，對于馬爾尼菲籃狀菌病的早期診治、預(yù)后和降低病死率、控制醫(yī)療費(fèi)用等均具有重要意義。馬爾尼菲籃狀菌病可出現(xiàn)全身播散性感染，病死率約29.4%，因此臨床治療至關(guān)重要?！稛岵。荷５赂？刮⑸镏委熤改稀分蠬IV感染者的馬爾尼菲籃狀菌感染均推薦兩性霉素 B為治療首選藥物[6]。目前，馬爾尼菲籃狀菌感染的治療經(jīng)驗(yàn)主要來源于HIV感染者，對于中度至重度馬爾尼菲籃狀菌病患者治療主要采用兩性霉素B 2周誘導(dǎo)治療和伊曲康唑10周鞏固治療，當(dāng)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)極低時還需要更長時間的維持治療，直至CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100/μL至少6個月；不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑可作為替代治療方案[7-9]。臨床研究顯示伏立康唑具有較好的近期及遠(yuǎn)期臨床療效和安全性[10-11]，兩藥聯(lián)合應(yīng)用效果最佳。本例患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為445/μL（參考值471～ 1 220/μL），表明其細(xì)胞免疫功能基本正常。考慮到患者入住我院前已行兩性霉素B及伊曲康唑治療2個月后病情加重，有多器官系統(tǒng)受累，因此我們采用兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑口服治療6周，再用伏立康唑維持治療2個月，此次抗真菌治療總療程為3個半月。

本例患者在抗馬爾尼菲籃狀菌治療后期出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐，左側(cè)內(nèi)踝關(guān)節(jié)膿腫，血培養(yǎng)及內(nèi)踝處膿液培養(yǎng)均提示鼠傷寒沙門菌感染，患者發(fā)病前1周曾多次在醫(yī)院外進(jìn)食，可能經(jīng)污染食物感染此細(xì)菌。鼠傷寒沙門菌感染多呈散發(fā)，也可暴發(fā)流行，主要發(fā)生于公共食堂、宴席等場所[12]。因此，加強(qiáng)飲食安全宣教及住院患者管理十分重要。本例患者臨床表現(xiàn)為腸道癥狀、鼠傷寒沙門菌敗血癥及局部膿腫。出現(xiàn)腸外其他臟器播散是鼠傷寒沙門菌感染的特征之一，有研究表明這與表達(dá)CD18的吞噬細(xì)胞有關(guān)[3]。鼠傷寒沙門菌感染主要見于0～1歲嬰幼兒，在兒童沙門菌感染治療中第三代頭孢菌素為首選藥物，其中部分地區(qū)頭孢他啶及頭孢曲松耐藥率有上升，厄他培南及亞胺培南的耐藥率仍較低[13]?！稛岵。旱赂？刮⑸镏委熤改稀吠扑]為“亞洲獲得的傷寒沙門菌血癥不建議經(jīng)驗(yàn)性使用氟喹諾酮類藥物，建議使用頭孢曲松或阿奇霉素，療程7～14 d”[6]。本例患者在血培養(yǎng)及膿液培養(yǎng)結(jié)果獲悉前選擇碳青霉烯類抗生素治療5 d，患者體溫很快控制，隨后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整為頭孢曲松治療9 d，內(nèi)踝腫脹逐漸減退，2次復(fù)查血培養(yǎng)均為陰性，最終患者感染控制，好轉(zhuǎn)出院。出院后電話隨訪3個月，患者發(fā)熱、咳嗽癥狀及腰大肌膿腫均未復(fù)發(fā)，左足內(nèi)踝感染病灶逐漸好轉(zhuǎn)消退。