地西他濱聯合蘆可替尼方案治療初診慢性粒單核細胞白血病患者的價值

孫秋巖 高九青 張麗翡 張藝露 蔡 威

（遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院，遼寧 阜新 123000）

慢性粒單核細胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）常見于65歲以上的老年人群，當下并沒有可行的治療方法，患者普遍存在生存質量低的問題。據統計，CMML患者的生存期在20～30個月。藥物支持治療是目前臨床使用最多的治療CMML的方法[1-3]。現通過回顧10例CMML患者的治療資料，對地西他濱聯合蘆可替尼治療CMML患者的應用價值展開分析，主要內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2019年8月收治的CMML患者10例，包含男性患者6例，女性患者4例；年齡60～74歲，平均（68.30±1.40）歲。經相關檢查確診為CMML，診斷標準參照2008年修訂版世界衛生組織對髓系腫瘤和急性白血病的分類標準。患者的臨床表現為：2例患者出現腹脹現象，2例患者出現發熱現象。血紅蛋白指標為51～142 g/L，平均為（87.52±16.89）g/L。出現貧血癥狀6例，1例（10.00%）白細胞計數＜4×109/L，3例（30.00%）白細胞計數介于（4～10）×109/L，2例（20.00%）白細胞計數＞10×109/L。單核細胞中位數（1.50～45.56）×109/L，平均為（2.96±1.23）×109/L。10例患者中有6例患者（60.00%）存在脾腫大癥狀，1例患者（10.00%）存在肝功能異常癥狀，所有患者外周血均為出現原始細胞。根據骨髓象結果表明，4.54%～18.12%為原始細胞，平均為（9.69±1.13）%。從患者骨髓增生情況看，3例（30.00%）為極度活躍，1例（10.00%）為活躍，骨髓增生明顯活躍共4例（40.00%）。在骨髓活檢中出現Gomori+為9例（90.00%），Gomori++為1例（10.00%）。在10例患者中有1例患者（10.00%）出現染色體異常現象，余9例患者（90.00%）染色體正常。所有患者經檢查JAK2（V617F）以及BCRABL基因檢測為正常，正常率（100%），在開展二代測序檢測過程中2例（20.00%）存在TET2基因突變。納入標準：經骨髓形態學和免疫學檢查得到確診的患者；美國東部協作腫瘤組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）身體體能活動狀況評分在0～2分之間的患者。排除標準：對治療藥物存在過敏反應的患者；伴有臟器惡性腫瘤疾病的患者；了解研究具體內容，但不愿意參與的患者。

1.2 方法 結合患者的各項檢查結果確定治療方案，選用藥物有地西他濱（西安楊森制藥有限公司，產品批號H20140186、H20140051）和蘆可替尼（瑞士Novartis制藥有限公司，產品批號為H20170131、H20170134），地西他濱的藥物用量為20 mg/（m2·d），蘆可替尼的藥物用量控制在5～10 mg/d，具體用量根據患者的血小板計數來確定。在治療期間，定期對患者的骨髓形態學進行檢查，如出現骨髓抑制時間長等并發癥，需適當延長藥物治療時間。在整個治療過程中，還要都做好感染預防工作，對已經出現感染病癥的患者開展抗感染治療。

1.3 觀察指標 依據患者的各項指標評價治療效果，治療效果有效包含完全緩解、骨髓緩解、血液學緩解3種，無效包含無改善和疾病進展2種。在整個治療過程中統計兩組患者不良反應發生情況[4]。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 所有患者均接受地西他濱聯合蘆可替尼治療。經治療后，9例患者療效評定結果為有效，包含完全改善4例、血液學改善3例、骨髓緩解2例，余1例患者療效評定結果為無效，隨訪期間死亡，見表1。

表1 10例CMML患者的治療效果[n（%）]

2.2 不良反應發生情況 在治療期間，8例出現骨髓抑制問題，包含Ⅳ級以上骨髓抑制患者2例，Ⅱ、Ⅲ級骨髓抑制患者6例，骨髓抑制期在2個月內。4例患者出現腹瀉癥狀，4例患者出現肺部感染，3例患者出現便秘癥狀。上述癥狀經及時發現并開展有效的針對治療后均得到改善，未對治療效果產生負面影響。

2.3 基因突變檢測結果 借助檢測儀器對選取患者的基因突變情況進行測定，分析CMML治療與基因突變間的關系。檢測數據顯示，存在CBL基因突變者8例、SRSF2基因突變者6例，TET2基因突變者6例，ASXL1基因突變者4例。經治療后基因突變檢測結果顯示上述問題均得到改善，未得到改善的1例CBL基因突變患者最終病情進展死亡。

3 討論

CMML是一種罕見的白血病，病理表現為成熟和幼稚單核細胞增生，外周血單核細胞增多，存在骨髓不成熟粒增殖性疾病。CMML患者的臨床表現為骨髓增生異常以及骨髓增殖性腫瘤等。患者在患病后，生活質量受到嚴重影響，同時危及患者的生命安全。CMML治療難度較大，對患者的健康所造成的負面影響較為嚴重。結合臨床近年的實際接診情況可以發現，在多方面因素的作用下，該癥的臨床發生率正以較快的速度在增加。在實際治療過程中，更需采取有效的治療方案促使患者盡快得到恢復。

當下CMML的主要治療方法為小劑量化療、造血干細胞移植治療等。由于CMML患者多為60歲以上的老年人，對化療和造血干細胞移植治療等治療方法的耐受性較差，故老年CMML患者常選用對癥支持治療，通過藥物來改善患者的各項血常規指標，減輕脾臟負荷，從而改善患者的臨床癥狀[5-7]。支持治療多采用地西他濱。地西他濱屬于一種特異性DNA甲基化轉移酶抑制劑，能夠將已甲基化的DNA逆轉回正常DNA，促使腫瘤細胞死亡，對于誘導機體內增殖腫瘤細胞自然死亡具有重要作用[8]。蘆可替尼是治療骨髓增殖性疾病的常用藥物，具有抑制Janus激酶作用的功能，在控制腫瘤細胞增殖的過程中也具有重要作用，可減輕脾大癥狀。地西他濱屬于胞苷核苷類似物，在治療過程中能夠有效合并到DNA中，產生不可逆反應，與DNA甲基轉移酶有效結合，使DNA去甲基化，有效誘導DNA損傷，進一步治療腫瘤等疾病。本研究發現，CMML患者使用去甲基化藥物治療的效果較為明顯，地西他濱具有較高的完全緩解率。查閱相關資料發現，蘆可替尼用于CMML患者的治療可修正骨髓原始細胞比率，改善患者的各項臨床癥狀[9-11]。本次研究聯合使用2種治療藥物來治療CMML患者，研究結果顯示9例經治療各項病癥得到明顯緩解，僅有1例患者治療無效死亡，為2種藥物聯合治療提供了證據。且在治療期間，患者的耐受性較好，較為嚴重的不良反應為骨髓抑制，除此之外，還有患者出現感染、腹瀉、便秘等不良反應，無嚴重不良反應出現，上述不良病癥經及時發現并開展有效的治療方法進行處理均得到改善，但研究選取樣本量較少，其安全性和綜合療效仍待證實。

CMML的主要發病原因是基因異常，在治療過程中，借助各項測序技術對患者的基因異常情況進行測定，可根據基因異常情況這一生物學標志物來系統性的分析患者的病情，確定個性化的治療方案[12]。對于CMML患者來說，VAF最高的基因腸胃TET2基因，隨后為SRSF2、ASXL1等。曾有學者采用單細胞追蹤的方法來調查CMML的發病機制，結果顯示，TET2和ASXL1基因突變有很大概率是誘導CMML發生的主要原因，而患者體內的SRSF2基因突變則是CMML惡性克隆中的亞群進展，也是引發各種CMML病癥的主要原因[13-14]。這與本次研究的基因突變檢測結果完全相符，因此在CMML患者的治療過程中，觀測并調整TET2、SRSF2基因突變指標就可以實現對患者病情的有效分析，預測去甲基化藥物的應答效應和患者的耐藥情況。雖然近年來基因檢測技術得到了迅速發展，將其用于CMML患者的基因突變檢測中可以現對基因突變情況的評判，但這一指標是否可作為患者臨床療效的評判標準仍待證實，但不可否認的是其在CMML治療決策中的價值。

綜上所述，地西他濱聯合蘆可替尼治療CMML患者可在很大程度上改善患者的臨床癥狀，延長患者的生存時間，且不會引發嚴重的不良反應，具有較高的安全性。基因突變檢測的應用可為地西他濱聯合蘆可替尼治療CMML的應用效果提供佐證。但本研究選取病例數較少，研究結果的可靠性有待探究。