糜蛋白酶聯合肺泡灌洗治療兒童重癥肺炎的療效

郝婷婷，朱 航，楊 慧，趙奇萍

(陜西省核工業二一五醫院兒科，陜西 咸陽 712000)

肺炎是威脅我國兒童健康的嚴重疾病，多由細菌或病毒引起，發病率和致死率較高[1]。重癥肺炎的病理改變主要有炎癥壞死細胞脫落、分泌物堵塞氣道，通氣和換氣功能障礙導致低氧血癥和高碳酸血癥是發生重癥肺炎的重要原因。在重癥肺炎中，細菌和病毒的侵襲可使患兒的呼吸系統和免疫系統功能下降。有研究顯示，重癥肺炎可導致免疫功能紊亂，例如T淋巴細胞亞群功能失調、免疫及炎癥因子異常分泌等[2]。近年來，支氣管肺泡灌洗在治療重癥肺炎中應用廣泛。但目前鮮見糜蛋白酶聯合肺泡灌洗治療兒童重癥肺炎的應用報道。糜蛋白酶是由胰腺分泌的一種蛋白水解酶，能迅速分解變性蛋白質，臨床可用于扭傷、鼻炎和慢性阻塞性肺疾病急性加重期等治療。糜蛋白酶對痰多患者治療效果更佳，易于粘稠痰液咳出。本研究采用糜蛋白酶聯合支氣管鏡肺泡灌洗治療80例重癥肺炎患兒，探討新穎且適合兒童重癥肺炎的臨床治療方案及對其免疫功能的影響，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月在陜西省核工業二一五醫院接受診治的80例重癥肺炎患兒為研究對象，根據隨機數字表法分成治療組(n=40)和對照組(n=40)。納入標準：①根據中華醫學會兒科分會“重癥肺炎”的臨床標準確診為重癥肺炎[3]；②無嚴重的藥物過敏史；③胸部X線提示左肺或右肺(單葉或多葉)片狀陰影。排除標準：①存在嚴重的多器官功能衰竭、免疫功能障礙；②先天呼吸道畸形及無法耐受電子支氣管鏡檢查；③合并心衰、原發性凝血功能障礙、精神障礙、惡性腫瘤等疾病。治療組40例，男23例(57.50%)、女17例(42.50%)；年齡為1～9歲，平均(5.73±2.44)歲。對照組40例，男21例(52.50%)、女19例(47.50%)；年齡為2～8歲，平均(5.61±2.68)歲。兩組患兒的性別、年齡比較差異均無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有患兒監護人了解本研究內容并均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組：使用生理鹽水進行纖維支氣管鏡肺泡灌洗；常規給予雙鼻腔吸氧，調節過高體溫，使用支氣管擴張劑，促進氣道分泌物排出，改善肺換氣，必要時需要采取機械通氣，防止水、電解質平衡紊亂，使用抗生素，給予營養支持等綜合治療。

治療組：在對照組的基礎上，將糜蛋白酶4 000IU(國藥準字H31022112，4 000IU/瓶)用生理鹽水50mL稀釋后(4 000IU/50mL)，通過纖維支氣管鏡一次性注入支氣管，4 000IU/次，給藥時應密切關注患兒的狀況，如出現胸悶、呼吸困難、缺氧紫紺、喘憋等異常情況，應給予及時處理。

1.3 觀察指標

①臨床療效指標：臨床有效率、患兒肺部X線改善時間、肺部啰音消失時間和住院時間。②細胞亞群檢查：治療前、后，抽取所有患兒空腹靜脈血2～3mL，應用流式細胞儀，以抗體熒光直接標記法進行檢測。③細胞因子檢查：治療前、后，抽取所有患兒空腹靜脈血3mL，離心分離血清，采用ELISA法檢測血清中的干擾素(IFN)-γ和白介素(IL)-4。④不良反應：觀察兩組患兒出現惡心嘔吐、支氣管黏膜出血、一過性低氧血癥等不良反應發生情況。

1.4 療效的判定

臨床療效的判定依據有關文獻標準[4]，見表1。

表1 兒童重癥肺炎臨床治療有效判定標準Table 1 Criteria to judge clinical efficiency of the treatment for severe pneumonia in children

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床觀察指標的比較

治療組的肺部X線改善時間、肺部啰音消失時間、住院時間均明顯少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組炎性因子水平和Th1/Th2的比較

治療前，兩組炎性因子水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組的IFN-γ水平和Th1/Th2均明顯低于對照組(P<0.05)，兩組的IL-4水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組中治療后的IFN-γ明顯低于治療前(t=7.181，P<0.05)，IL-4水平和Th1/Th2治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)，對照組中IFN-γ和IL-4水平及Th1/Th2治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 兩組治療有效率的比較

治療組的治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組不良反應的發生情況

兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表2 兩組患兒臨床觀察指標的比較結果(天，Table 2 Comparison of observation indexes of the children between the two

表3 兩組患兒炎性因子水平和Th1/Th的比較結果Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors of the children between the two

表4 兩組患兒臨床治療有效率的比較結果[n(%)]Table 4 Comparison of clinical effective rate between the two groups [n (%)]

表5 兩組患兒不良反應發生率的比較結果[n(%)]Table 5 Comparison of adverse reactions of the children between the two groups [n (%)]

3 討論

3.1 研究背景

重癥肺炎是兒科的常見病，其感染性病原體有呼吸道合胞病毒、肺炎支原體和肺炎鏈球菌等[4]。小兒的呼吸系統和免疫系統尚處在發育階段，其呼吸系統具有氣管狹窄、軟骨柔軟、纖毛運動弱等特點[5]，增加了罹患肺炎的風險。肺炎的加重可進一步并發呼吸衰竭、肺不張或心力衰竭等病癥，損害患兒的肺組織，影響其預后。有研究顯示，兒童重癥肺炎與機體免疫及過度炎癥反應有關[6-7]。Th細胞中有Th1和Th2兩個細胞亞群，其所分泌的炎癥因子不同，Th1細胞主要分泌IFN-γ、IFN-α等炎癥因子，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5等炎癥因子。Th1和Th2細胞亞群分泌的炎癥因子在機體免疫過程中起到互相制衡的作用，自身進行生理防御和免疫監視。在肺炎狀態下，出現Th細胞向Th1或Th2偏移，機體的免疫應答被抑制，防御能力下降，加劇了炎癥反應。

3.2 糜蛋白酶聯合支氣管鏡肺泡灌洗的臨床療效

本研究顯示，治療后，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)；患兒肺部X線改善時間、肺部啰音消失時間和住院時間均少于對照組(P<0.05)；治療后，治療組的IFN-γ水平和Th1/Th2均明顯低于對照組(P<0.05)，治療組中治療后的IFN-γ明顯低于治療前(t=7.181，P<0.05)；提示糜蛋白酶局部注入治療聯合支氣管鏡肺泡灌洗重癥肺炎患兒可增強療效，減少肺部X線改善時間、肺部啰音消失時間和住院時間。其可能的原因有：①纖維支氣管鏡對目標肺段進行灌洗，將氣道的滯痰除去，能顯著改善肺部功能，還可以通過藥物的局部灌洗直接起到治療作用，通常可獲得直接使用藥物難以實現的良好結果[8]。②糜蛋白酶可快速水解大分子蛋白的肽鍵，形成小分子量的多肽，促進肽鏈末端的氨基酸分離，使痰液中的纖維蛋白水解成小分子氨基酸和多肽，稀釋的粘性、膿性痰液被分解，糜蛋白通過稀釋粘性分泌物的作用更有助于患兒咳出濃痰，緩解癥狀，提高臨床療效[9]。③糜蛋白酶還具有酯酶的作用，可清除氣道膿液、凝血塊及膿性分泌物和壞死組織，主要可以凈化傷口，減少炎癥，減輕腫脹[10]。④局部注入糜蛋白酶是治療重癥肺炎的臨床有效方法，其結合了化學和物理方法來減少炎癥，通過支氣管鏡下給藥，使藥物可通過氣流直接輸送到肺泡[11-12]。同時，藥物引起的毒副作用小，安全性高，在局部病灶藥物的濃度大，且輸送藥物直接到達病灶。本研究顯示兩組不良反應發生率無顯著性差異。可見，糜蛋白酶作為免疫調節劑，通過抑制IFN-γ、IFN-α等分泌，并促進IL-4、IL-5等釋放，進而控制炎癥反應，糾正Th1/Th2的失衡，有效調節了患兒體液免疫狀態，提高了機體防御力，使患兒盡快恢復；另外，局部注入糜蛋白酶可顯著改善纖毛功能，消除黏膜炎癥和水腫充血，加速膿痰的溶解和排出，有效緩解氣道痙攣，改善呼吸功能，減少不良反應。本研究由于樣本量較小，結果可能會產生一定的偏倚，因此仍需更大樣本量的研究予以進一步證實。

綜上所述，糜蛋白酶局部注入聯合支氣管肺泡灌洗治療兒童重癥肺炎的臨床效果明顯，有效控制了炎癥反應，糾正了Th1/Th2的失衡，具有較高的臨床價值。