全身免疫炎癥指數(shù)對非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的預(yù)測價值

劉劍 李敏菁

佛山市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（廣東佛山 528000）

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的亞型［2］。NSCLC 起病隱匿，大約1∕3的NSCLC 患者初診時已為局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡因子1（programmed death-1，PD-1）及其配體程序性死亡因子配體1（programmed deathligand1，PD-L1）單抗等，在臨床治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC 中獲得較好的療效［4］。但臨床上，部分患者對免疫治療不敏感或治療一段時間后發(fā)生藥物抵抗［5-6］。因此，尋找能夠有效預(yù)測免疫治療療效的腫瘤標(biāo)志物逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)［7］。炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要特征，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板及單核細(xì)胞等外周血參數(shù)可反映機(jī)體免疫狀態(tài)，對腫瘤患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值［8］。全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）定義為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率和血小板計數(shù)的乘積，是反映NSCLC 患者腫瘤進(jìn)展的簡單且無創(chuàng)的治療前預(yù)后評估指標(biāo)。研究表明，系統(tǒng)炎癥指數(shù)如SII、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等，有助于反映NSCLC 患者治療前全身炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，對患者免疫治療的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測［9-10］。本研究通過比較接受免疫治療的不同SII 水平NSCLC 患者的臨床預(yù)后，分析SII 的臨床預(yù)后預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院2019年1-12月期間我院診治的88 例NSCLC 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NSCLC 診斷符合2016年版《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識》［11］；（2）初診腫瘤分期為Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC 患者和肺癌根治術(shù)后因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅲb 期、Ⅳ期NSCLC 患者；（3）一般狀態(tài)良好，東部腫瘤合作組（ECOG）評分0 ～1 分；（4）心肺肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有免疫治療病史；（2）合并腦轉(zhuǎn)移，病情不穩(wěn)定；（3）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾??；（4）神經(jīng)障礙性疾病，不能配合治療及隨訪；（5）一線化療治療失敗。最終入組病例88 例，見圖1。

圖1 入組流程圖Fig.1 Flow chart of joining the group

1.2 檢測及SII計算方法 取所有研究對象治療前1 周以內(nèi)空腹8 h 外周靜脈血進(jìn)行血常規(guī)檢測，根據(jù)外周血中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）計數(shù)、血小板（platelet，P）計數(shù)和淋巴細(xì)胞（lymphocyte，L）計數(shù)，計算公式SII=（N×P）∕L。

1.3 治療方法 NSCLC 患者接受多西他賽聯(lián)合信迪利單抗治療，Ⅲb 期患者同時接受胸部放療治療，放射野包括原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及區(qū)域引流淋巴結(jié)，2.0 Gy∕次，1 次∕d，總照射劑量60 ～70 Gy∕6 ～8 周。多西他賽藥物應(yīng)用劑量為75 mg∕m2，3 周∕次；信迪利單抗治療劑量為200 mg，3 周∕次，直至患者出現(xiàn)不耐受或疾病進(jìn)展。

1.4 觀察指標(biāo) （1）所有患者在第9周根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［12］，對患者進(jìn)行療效評估。免疫治療的臨床療效分完全緩解（complete relief，CR）、部分緩解（partial relief，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progress disease，PD）。CR 和PR，計算客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR），計算公式：ORR=（CR+PR）∕（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）∕（CR+PR+SD+PD）×100%。（2）隨訪：自患者確診之日起開始進(jìn)行隨訪，并在治療后給予持續(xù)定期隨訪，每3 個月隨訪1 次，電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪3年，隨訪內(nèi)容為患者生存情況，隨訪截止至2021年12月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩合檢驗(yàn)。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用時間依賴受試者工作曲線分析SII 對NSCLC 患者生存預(yù)后的預(yù)測價值，并以約登指數(shù)最大時作為SII 的最佳截斷點(diǎn)。Kaplan-Meier 生存分析不同SII對NSCLC 患者生存預(yù)后的影響。單因素及多因素Cox 回歸分析影響NSCLC 患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床參數(shù)及SII的最佳截斷值確立 本研究入組患者中，男51例，女37例，年齡37～74歲，平均（57.5±6.2）歲；有吸煙史46 例，無吸煙史42 例；腺癌58 例，鱗癌30 例；Ⅲb 期37 例，Ⅳ期51 例；ECOG評分0分49例，1分39例；BMI指數(shù)≤25 kg∕m2為52 例，BMI 指數(shù)＞25 kg∕m2為36 例。根據(jù)時間依賴受試者工作曲線分析SII 對NSCLC 患者生存狀態(tài)（1：死亡，0：生存，t：生存時間）的預(yù)測價值，結(jié)果曲線下的面積為0.762（95%CI：0.711 ～0.812），最佳截斷值為423，見圖2。根據(jù)SII 的最佳截斷值423，將NSCLC 患者分為低SII 組（＜423，n = 43）和高SII 組（≥423，n=45）。

圖2 ROC 曲線分析SII 對NSCLC 患者生存預(yù)后預(yù)測的最佳截斷值Fig.2 The best cut-off value of SII for predicting survival prognosis of NSCLC patients by ROC curve analysis

2.2 SII 與NSCLC 患者臨床病理特征的關(guān)系 高SII組和低SII組SII水平與腫瘤分期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），而性別、年齡、KPS 評分、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)及高血壓、糖尿病和冠心病各基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 SII 水平與NSCLC 患者臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 The relationship between SII level and clinicopathological characteristics of NSCLC patients例（%）

2.3 兩組NSCLC 患者免疫治療療效比較 高SII組CR 0例，PR 1例，SD 9例，PD 33例，OCR為2.33%（1∕43），DCR 為23.26%（10∕43）；低SII 組中，CR 0 例，PR 2 例，SD 22 例，PD 21 例，OCR 為4.44%（2∕45），DCR 為53.33%（24∕45）。高SII 組DCR 明顯低于低SII 組（χ2= 8.390，P = 0.004），兩組OCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.002，P=0.584）。

2.4 SII 與NSCLC 患者生存預(yù)后的關(guān)系 隨訪過程中無失訪，隨訪期間死亡57例，3年總體生存率為35.23%（31∕88）。高SII 組死亡35 例，3年總體生存率為18.60%（8∕43），中位總體生存時間為16.25（9.20，19.36）個月；低SII 組死亡22 例，3年總體生存率為51.11%（23∕45），中位總體生存時間為22.23（14.57 ± 26.92）個月。相比于低SII 組，高SII組3年總體生存率顯著較差（Log-rank χ2= 6.721，P ＜0.001），中位總體生存時間較短（U = 4.886，P ＜0.001）。見圖3。

圖3 Kaplan-Meier 生存分析SII 與NSCLC 患者生存預(yù)后的影響Fig.3 The effect of SII on survival prognosis of NSCLC patients by Kaplan-Meier survival analysis

2.5 影響NSCLC 患者生存預(yù)后的單因素及多因素Cox 回歸分析 單因素Cox 回歸分析結(jié)果，腫瘤分期和SII 是影響NSCLC 患者生存預(yù)后的因素。多因素Cox 回歸分析結(jié)果腫瘤分期Ⅳ期、SII 高表達(dá)是影響NSCLC 患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素。見表2、3。

表2 影響NSCLC 患者預(yù)后的單因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型Tab.2 Factors affecting the prognosis of NSCLC patients by Univariate Cox proportional hazards regression model

表3 影響NSCLC 患者預(yù)后的多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型Tab.3 Factors affecting the prognosis of NSCLC patients by Multivariate Cox proportional hazards regression model

3 討論

近年來隨著腫瘤免疫學(xué)研究的深入，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如阻斷PD-1∕PD-L1 的單克隆抗體及納伍單抗、信迪利單抗等在NSCLC 的臨床治療中，獲得良好的療效［13］。但臨床中發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者存在治療不敏感的現(xiàn)象［14］。因此，篩選免疫治療敏感的患者群體，對于提高免疫治療的療效至關(guān)重要。腫瘤組織PD1∕PD-L1 表達(dá)及腫瘤突變負(fù)荷均可用于預(yù)測免疫治療療效，但由于腫瘤晚期患者取樣困難及測序成本較高，限制其臨床應(yīng)用。外周血血常規(guī)是臨床常規(guī)檢查，廣泛應(yīng)用于臨床。近年來研究表明，基于外周血血常規(guī)的免疫炎癥指標(biāo)能夠?qū)δ[瘤患者的臨床預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，有助于反映腫瘤免疫治療的臨床療效［15］。

SII 評分內(nèi)容包括外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板計數(shù)，能夠較為全面地反映機(jī)體免疫狀態(tài)和炎癥反應(yīng)狀態(tài)。近年來發(fā)現(xiàn)，SII 評分能夠有效評估腫瘤患者術(shù)后的生存預(yù)后，是新的預(yù)后評估的指標(biāo)［16-17］。因此，SII 可能是新的反映NSCLC 免疫治療療效的生物標(biāo)志物。目前臨床上尚無公認(rèn)的NSCLC 患者SII 的最佳臨界值標(biāo)準(zhǔn)，本研究應(yīng)用時間依賴的ROC 曲線計算的SII 最佳臨界值423，并對NSCLC 患者進(jìn)行分組。以往研究亦利用ROC 曲線計算SII 的最佳截斷值，并發(fā)現(xiàn)SII 能夠有效預(yù)測患者的臨床預(yù)后。但不同研究計算的最佳臨界值不同，可能是不同研究納入標(biāo)準(zhǔn)不一，年齡、機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)等因素對研究的結(jié)果造成一定的影響，值得深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)，SII評分與NSCLC 患者腫瘤分期有關(guān)，高SII 評分組患者中腫瘤分期Ⅳ期的比例較高，提示外周血SII水平可能有助于反映NSCLC 的腫瘤進(jìn)展情況。淋巴細(xì)胞在腫瘤殺傷過程中發(fā)揮重要的功能。研究表明，腫瘤患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)∕淋巴細(xì)胞比值能夠反映機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，比值降低時機(jī)體淋巴細(xì)胞通過啟動細(xì)胞毒性殺傷功能，介導(dǎo)腫瘤的免疫抑制作用［18］。此外，外周血淋巴細(xì)胞水平降低，不僅導(dǎo)致其本身的腫瘤殺傷功能下降，其分泌的細(xì)胞因子如γ-干擾素等免疫激活因子水平降低，其抗腫瘤免疫能力降低，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤患者的不良生存預(yù)后［19］。此外，中性粒細(xì)胞通過表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在毛細(xì)血管中停滯，并分泌血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)腫瘤血管新生，導(dǎo)致腫瘤患者的不良生存預(yù)后［20］。血小板活化后能夠釋放大量促炎性細(xì)胞因子，細(xì)胞因子能夠促進(jìn)腫瘤的血管新生，并能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力［21］。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，外周血高SII 水平的NSCLC 患者接受免疫治療的疾病控制率較低，并且是患者不良生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素。提示檢測免疫治療前外周血SII 水平有助于對NSCLC 患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，是新的預(yù)后判斷的外周血標(biāo)志物。既往有研究亦證實(shí)，接受PD-1 單抗治療的NSCLC 患者中，治療前中性粒細(xì)胞∕淋巴細(xì)胞比值等外周血指標(biāo)不僅能夠預(yù)測免疫治療不良反應(yīng)的發(fā)生，還能評估患者的臨床預(yù)后結(jié)局，是患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素［22］。目前國內(nèi)SII對接受PD-1∕PD-L1 免疫治療的NSCLC 患者療效預(yù)測的研究報道較少，本研究初步證實(shí)了SII 對NSCLC 患者免疫治療療效的預(yù)測作用，SII 有望成為一種簡單、經(jīng)濟(jì)用于NSCLC 免疫治療預(yù)后預(yù)測的腫瘤標(biāo)志物，指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后評估。

綜上所述，SII 與NSCLC 患者的腫瘤分期有關(guān)。免疫治療前高SII 水平提示接受免疫治療的NSCLC 患者較差的疾病控制率及較差的生存預(yù)后。但本研究尚存在一定的局限，一方面是由于樣本例數(shù)有限，未進(jìn)行亞組分析，研究可能存在一定的偏倚，有待今后擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行分層分析，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。另一方面，免疫治療過程中SII 的動態(tài)變化可能更有助于判斷免疫治療的療效，有待今后設(shè)計前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。