雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療乙肝肝硬化的臨床療效及對肝纖維化的影響#

楊瑞征 魏書堂 仝甲釗

（河南大學第一附屬醫院消化內科，河南 開封 475000）

肝硬化是由肝細胞持續性損傷引起的肝彌漫性病變，乙肝病毒感染是其主要病因，隨病情進展，患者可出現上消化道出血、門靜脈血栓、肝功能衰竭等一系列并發癥，因此及時實施有效治療，是抑制病情發展，維護生命安全的關鍵[1]。

抗病毒感染、保肝、抑制肝纖維化是現階段臨床治療乙肝肝硬化常規思路，甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽聯合方案可抑制乙肝病毒增殖的同時保護肝細胞功能，對患者病情控制具有一定作用，但難以使患者肝功能恢復至理想水平，整體效果欠佳[2]。

近年來臨床研究發現，該病患者腸道菌群多紊亂失調，可對肝硬化發生發展發揮促進作用，因此平衡腸道菌群亦具有重要意義[3]。故本研究在以往甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽常規治療基礎上聯用雙歧桿菌四聯活菌片實施治療，并分組從肝功能、腸道菌群、肝纖維化等多方面綜合分析其應用價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2020 年7 月我院乙肝肝硬化患者155 例，按隨機數字表法分研究組（n=78）、常規組（n=77）。研究組男46 例，女32 例；年齡39～67 歲，平均（53.11±6.82）歲；乙肝病程3～10 年，平均（6.07±1.45）年；Child-Pugh 肝功能分級：A 級46 例，B 級32 例；體質量指數（Body mass index，BMI）18.4～25.0 kg·m-2，平均（21.97±1.43）kg·m-2；常規組男49 例，女28 例；年齡40～69 歲，平均（54.24±6.97）歲；乙肝病程2～10 年，平均（5.82±1.50）年；Child-Pugh 肝功能分級：A 級50 例，B 級27 例；BMI 18.8～25.2 kg·m-2，平均（22.16±1.38）kg·m-2；兩組性別、年齡、乙肝病程、Child-Pugh 肝功能分級、BMI 等基礎資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：均符合乙肝肝硬化臨床診斷標準[4]，且存在乙肝病史，經肝功能、腹部超聲、CT、肝臟組織病理學檢查等診斷為乙肝肝硬化；HBVDNA 檢查呈陽性；近1 個月內無相關治療史，且未使用影響腸道菌群的藥物；患者知情同意。排除標準：惡性腫瘤；既往肝臟手術史；存在認知、溝通障礙；自身免疫功能障礙；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證。

1.2 方法

所有患者均予以抗乙肝病毒感染、護肝等對癥支持治療。

1.2.1 常規組

采用甘草酸苷注射液（西安利君制藥有限責任公司，批準文號：H20057478，規格：20 mL）、還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責任公司，批準文號：H20050667，規格：0.1g）常規治療：將40 mL 甘草酸苷注射液加至250 mL 注射用生理鹽水中靜脈滴注，1 次·d-1；口服還原型谷胱甘肽，0.4g·次-1，3 次·d-1；

1.2.2 研究組

在常規組基礎上聯合雙歧桿菌四聯活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，批準文號：S20060010，規格：0.5g）治療：餐后30min 溫水送服，1.5g·次-1，3 次·d-1。兩組均治療1 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療總有效率

療效評估標準：根據患者治療后肝脾腫大、乏力、黃疸等改善情況及谷丙轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）各項肝功能指標變化情況實施療效評估。顯效：各項臨床癥狀顯著緩解或完全消失，實驗室檢查結果顯示，與治療前比較，各項肝功能指標降低≥50%；有效：各項臨床癥狀均有所好轉，各項肝功能指標水平較治療前有所降低，但下降幅度＜50%；無效：上述標準均未達標。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2 治療前后肝功能

于晨起空腹狀態下采集患者靜脈血約4 mL，室溫下靜置30 min 左右，待其自然凝集后離心分離血清，以全自動生化分析儀（美國貝克曼，Dxc 800 型）以酶聯免疫吸附法測定血清AST、TBIL、ALT 水平。

1.3.3 治療前后血清肝纖維化指標水平

測定肝功能指標水平的同時，以放射免疫法檢測透明質酸（Hyaluronic acid，HA）、血清層粘連蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型膠原（Procollagen typeⅢ，PC-Ⅲ）水平。

1.3.4 治療前后腸道菌群含量

采集患者新鮮糞便保存于無菌糞便盒中，實施菌群培養后，以熒光定量聚合酶鏈式反應法檢測雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌含量。檢驗試劑盒均為儀器配套，上述檢驗操作均由檢驗專科人員依照相關操作規程、儀器及試劑盒說明書嚴格執行。

1.3.5 不良反應發生率

根據患者主訴及治療后心電圖、血尿常規復查結果統計比較兩組治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS22.0 對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總有效率

研究組總有效率為91.03%，高于常規組75.32%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較 例（%）

2.2 肝功能

治療前兩組各項肝功能指標比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組血清AST、TBIL、ALT各項肝功能指標水平降低，且研究組低于常規組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（±SD）

表2 兩組肝功能指標比較（±SD）

組別 例 AST（U·L-1） TBIL（μmol·L-1） ALT（U·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組78 111.39±15.61 52.73±5.72a* 67.18±7.95 30.82±4.35a* 135.26±18.13 45.68±4.91a*常規組77 114.05±16.17 63.81±8.28a 68.44±8.13 39.87±5.09a 138.22±17.94 60.28±3.27a注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后常規組相比，*P＜0.05。

2.3 肝纖維化

治療前兩組血清肝纖維化指標比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組血清LN、HA、PC-Ⅲ降低，且研究組低于常規組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝纖維化指標水平比較（±SD）

表3 兩組肝纖維化指標水平比較（±SD）

組別 例 LN（mg·mL-1） HA（mg·mL-1） PC-Ⅲ（mg·mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組78 124.69±17.61 64.99±6.87a* 154.38±12.26 92.96±7.14a* 237.65±23.96 109.24±10.08a*常規組77 128.94±18.34 81.45±7.71a 156.73±12.78 118.46±8.17a 243.82±24.19 143.69±12.42a注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后常規組相比，*P＜0.05。

2.4 腸道菌群

治療前兩組各腸道菌群含量比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后研究組雙歧桿菌、乳酸桿菌含量升高，腸桿菌含量降低，且均優于常規組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腸道菌群比較（±SD）

表4 兩組腸道菌群比較（±SD）

組別 例 雙歧桿菌（%） 乳酸桿菌（%） 腸桿菌（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組78 17.21±2.95 24.65±3.47a* 18.04±3.04 25.73±3.66a* 18.45±2.62 11.62±2.18a*常規組77 16.82±3.07 17.22±3.15 18.69±2.91 19.17±3.05 17.94±2.71 17.34±2.75

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后常規組相比，*P＜0.05。

2.5 不良反應發生率

統計結果顯示，研究組出現頭暈2 例，惡心2 例，皮疹1 例，不良反應發生率為6.41%（5/78），常規組出現頭暈1 例，皮疹1 例，不良反應發生率為2.60%（2/77），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.572，P=0.450）。

3 討論

乙肝肝硬化屬乙肝病毒感染晚期階段，持續性病毒感染刺激可導致機體形成免疫應答，進而損傷肝細胞，引起肝臟結構異常，形成肝硬化[5-6]。

在抗病毒感染、護肝基礎上聯合應用甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽是現階段臨床治療乙肝肝硬化常用方案，其中甘草酸苷注射液具有抑制肝細胞損傷、抗炎、免疫調節等多重作用；還原型谷胱甘肽可對機體營養物質及膽酸代謝發揮刺激作用，促進脂溶性維生素、脂肪吸收，同時可有效抑制自由基，恢復肝功能，對肝細胞發揮保護作用，但經治療后，仍有部分患者無法達到預期效果[7]。病理學研究發現，乙肝肝硬化患者肝功能異常、門脈高壓等均可使消化道黏膜出現水腫，進而破壞腸道菌群平衡狀態，使腸黏膜屏障功能降低，腸內有害菌群大量釋放內毒素入血，可加重肝細胞受損，進而形成惡性循環[8-9]。基于上述分析，本研究在以往方案基礎上聯用微生態制劑雙歧桿菌四聯活菌片對乙肝肝硬化患者實施治療，其是由腸道益生菌組成的復方制劑，可對腸道有害菌群繁殖發揮抑制作用，促進菌群平衡狀態恢復，同時具有改善機體免疫功能作用，可減少內毒素生成，促進腸黏膜屏障功能恢復。本研究結果顯示，研究組聯合應用雙歧桿菌四聯活菌片的治療方案可顯著提高臨床療效，對患者肝功能提高具有促進作用，且不增加治療風險。乙肝病毒持續感染可引起腸道菌群失調、肝纖維化均是導致乙肝肝硬化持續性發展的重要因素[10]。故本研究進一步圍繞腸道菌群、肝纖維化狀態分析，以綜合評估研究組方案治療效果及相關機制，結果顯示，治療后研究組血清LN、HA、PC-Ⅲ水平及雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌含量均優于常規組。由此分析，聯合應用雙歧桿菌四聯活菌片治療可通過補充腸道益生菌調節腸道微生態平衡，控制內毒素形成，修復腸黏膜屏障功能，減少細菌易位，進而抑制肝臟細胞受損，抑制肝纖維化發展。

綜上可知，在甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽常規治療基礎上聯用雙歧桿菌四聯活菌片治療可通過調節腸道菌群、抑制肝細胞損傷減輕肝纖維化，促進乙肝肝硬化患者肝功能提升，臨床療效顯著，且安全性良好，臨床應用價值較高。