邊賽男 龐沖 王雨農(nóng) 林楓 尹旭 杜君 劉晨 劉暢 梁潔瓊 宋貝貝 關(guān)凱

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院·北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科，北京 100730；2.過敏性疾病精準(zhǔn)診療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730；3.國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100730；4.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科， 北京 100020)

腺樣體肥大(Adenoid hypertrophy，AH)是兒童常見疾病之一，主要以鼻塞、睡眠打鼾、呼吸暫停為特征[1]。腺樣體肥大的病因尚不明確，目前較公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為與微生物刺激、香煙煙霧、空氣污染物刺激有關(guān)，且有研究表明變應(yīng)性疾病的患兒AH發(fā)生率增高，可見AH與變態(tài)反應(yīng)性疾病的關(guān)系也尤為緊密[2]。之前我們的研究發(fā)現(xiàn)腺樣體肥大合并鼻炎的患兒中霉菌為最常見的變應(yīng)原[3]，但隨著時(shí)間推移患兒變應(yīng)原譜是否會(huì)發(fā)生變化及變化特征尚不明確。而變應(yīng)性疾病中最常見的為變應(yīng)性鼻炎[4-6]，發(fā)病率高，國(guó)內(nèi)研究顯示兒童過敏性鼻炎患病率15.79%[7]。變應(yīng)性鼻炎的評(píng)估目前主要依靠主觀癥狀評(píng)分，包括鼻部總癥狀評(píng)分(Total nasal symptoms score，TNSS)、視覺模擬量表評(píng)分(Visual analogue scale，VAS)，總用藥評(píng)分(Total medication score，TMS)及癥狀藥物聯(lián)合評(píng)分(Combined symptom and medication score，CSMS)等。而腺樣體肥大合并變應(yīng)性鼻炎的患兒通常鼻塞癥狀會(huì)更明顯，故影響了癥狀的評(píng)分的準(zhǔn)確性，療效評(píng)估缺乏客觀指標(biāo)。近年來，改良Lund-Kennedy(MLK)鼻內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)近年來在慢性鼻-鼻竇炎患者中應(yīng)用越來越廣泛，被證實(shí)客觀可靠[8-9]，但在腺樣體肥大合并鼻炎的患者中應(yīng)用該評(píng)分系統(tǒng)的研究較少。因此，本研究擬探討兒童腺樣體肥大合并鼻炎入組及隨訪后的變應(yīng)譜變化特征，以更好的指導(dǎo)臨床工作。并初步探討MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)在兒童腺樣體肥大合并鼻炎評(píng)估中的意義，以期可作為一項(xiàng)輔助檢查指標(biāo)，更好的評(píng)價(jià)癥狀嚴(yán)重程度及療效。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2017年7月～2017年10月就診于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，診斷腺樣體肥大伴鼻炎的患兒，患兒接受藥物治療或手術(shù)治療，觀察隨訪至2021年3月。所有患兒開展檢查及治療前均經(jīng)過監(jiān)護(hù)人同意，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由耳鼻咽喉頭頸外科?？漆t(yī)師通過鼻咽鏡直視下診斷為腺樣體肥大的兒童(年齡<14歲)。②具有典型鼻炎癥狀(清水樣涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞)中的2個(gè)或以上，每日癥狀持續(xù)或累積1小時(shí)以上，可伴眼紅、眼癢、流淚等眼部癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾?。好庖咝约膊?、惡性腫瘤、精神紊亂性疾病或先天性疾病等。②患兒存在鼻咽鏡或MLK鼻內(nèi)鏡檢查禁忌或患者/監(jiān)護(hù)人不同意接受檢查。

1.2 研究方法 患兒采靜脈血進(jìn)行血清特異性變應(yīng)原(sIgE)檢測(cè)，包括戶塵螨(d1)、粉塵螨(d2)、真菌混合物(mx2，包括特異青霉、多主枝孢、煙曲霉、白假絲酵母、鏈格孢、長(zhǎng)蠕孢)、蒿(w6)、豚草(w1)。sIgE檢測(cè)方法：檢測(cè)試劑由Phadia公司提供，采用Phadia1000檢測(cè)系統(tǒng)的放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)熒光酶聯(lián)免疫法(RASTFEIA)檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果評(píng)定：sIgE陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：0級(jí)(<0.35KU/L)，1級(jí)(≥0.35且<0.7 KU/L)，2級(jí)(≥0.7且<3.5 KU/L)，3級(jí)(≥3.5且<17.5 KU/L)，4級(jí)(≥17.5且<50 KU/L)，5級(jí)(≥50且<100KU/L)，6級(jí)(≥100 KU/L)，共7級(jí)。2級(jí)及以上考慮有臨床意義，考慮腺樣體肥大合并過敏性鼻炎。在患兒首診及后續(xù)隨訪管理中，均記錄腺樣體肥大程度(通過收集鼻咽部X線片評(píng)估腺樣體堵塞后鼻孔程度)，采用盲法記錄改良Lund-Kennedy(MLK)鼻內(nèi)鏡評(píng)分。MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)是根據(jù)患者的粘膜形態(tài)進(jìn)行評(píng)分，主要項(xiàng)目為息肉、水腫、分泌物，每個(gè)項(xiàng)目分為0～2分，共3個(gè)等級(jí)，具體評(píng)分方法見表1。兩側(cè)鼻腔分別評(píng)分，總分為兩側(cè)分值相加。并同時(shí)采用盲法記錄患兒VAS，TNSS，TMS及患者腺樣體肥大相關(guān)的睡眠打鼾、張口呼吸、呼吸暫停評(píng)分。

表1 改良Lund-Kennedy(MLK)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分方法Table 1 Scoring method of modified Lund-Kennedy scoring system

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入36例診斷腺樣體肥大合并鼻炎的患兒，其中女性9例(25.0%)，男性27例(75.0%)，平均年齡(7.8±2.5)歲。共27例患兒合并變應(yīng)性鼻炎，其中女性6例(22.2%)，男性21例(77.8%)。24例(75.0%)合并霉菌過敏，11例(30.6%)合并塵螨過敏，9例(25.0%)合并蒿過敏。3例行腺樣體手術(shù)，其余經(jīng)糠酸莫米松鼻噴劑和孟魯司特鈉咀嚼片藥物治療。

2.2 腺樣體肥大及鼻炎相關(guān)指標(biāo) 腺樣體肥大合并鼻炎的患兒經(jīng)治療后評(píng)估腺樣體較前明顯縮小(P<0.05)，睡眠打鼾中位數(shù)1(IQR 0-1)分，張口呼吸中位數(shù)1(IQR 0-1)分，呼吸暫停中位數(shù)0(IQR 0-0)分。且MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分較1年前顯著下降(P<0.05)，VAS平均(4.7±1.9)分，TNSS平均(4.2±2.3)分，TMS中位數(shù)0(IQR 0-2)分。提示腺樣體及鼻炎情況均較前有明顯改善，見表2、圖1。

圖1 入組及隨訪時(shí)MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)及腺樣體大小的變化Figure 1 Change of MLK score and adenoid volume at baseline and follow-up

表2 腺樣體肥大合并鼻炎患兒隨訪各項(xiàng)指標(biāo)變化Table 2 Change of examinations in children with adenoid hypertrophy and rhinitis at baseline and follow-up

2.3 變應(yīng)原譜變化及特征 將入組時(shí)及隨訪3年后患兒的變應(yīng)原譜進(jìn)行比較，霉菌均為最主要的變應(yīng)原。霉菌過敏及蒿花粉過敏的患兒比例無明顯變化，而塵螨過敏的患兒比例有下降趨勢(shì)，尤其是戶塵螨過敏的比例可見較明顯的下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)?；純貉蹇侷gE及變應(yīng)原sIgE變化不明顯，但塵螨sIgE有下降趨勢(shì)，蒿sIgE有上升趨勢(shì)(表3)。進(jìn)一步將患兒分為學(xué)齡前(6歲及以下)和學(xué)齡兒童(6歲以上)，發(fā)現(xiàn)學(xué)齡兒童戶塵螨sIgE較前有顯著下降(P<0.05)，見表4、5。

表3 腺樣體肥大合并過敏患兒隨訪總IgE及變應(yīng)原sIgE水平變化[M(P25，P75)]Table 3 Total and allergen-specific IgE in children with adenoid hypertrophy and rhinitis at baseline and follow-up

表4 學(xué)齡前兒童(12例)隨訪總IgE及變應(yīng)原sIgE水平變化[M(P25，P75)]Table 4 Total and allergen-specific IgE in preschool children (12 cases) at baseline and follow-up

表5 學(xué)齡兒童(24例)隨訪總IgE及變應(yīng)原sIgE水平變化[M(P25，P75)]Table 5 Total and allergen-specific IgE in school children (24 cases) at baseline and follow-up

3 討論

兒童腺樣體肥大合并過敏性疾病越來越受到關(guān)注，而評(píng)估腺樣體肥大、過敏性鼻炎的客觀指標(biāo)有限，本研究通過對(duì)腺樣體肥大合并鼻炎患兒隨訪觀察，研究了其變應(yīng)原譜的變化特征，并初步探討了MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)對(duì)評(píng)估治療效果的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)腺樣體肥大合并變應(yīng)性鼻炎的患兒中男孩更常見，與之前的研究結(jié)果一致[10]，關(guān)于北京地區(qū)兒童的一項(xiàng)橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)男孩較女孩過敏性疾病的患病率高[11]，國(guó)外也有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者中男孩多于女孩，特應(yīng)性疾病中男孩較女孩更常見[12-13]，但該現(xiàn)象背后的相關(guān)機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

患兒經(jīng)過藥物或手術(shù)治療后，腺樣體大小及MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分均有顯著下降，提示兩種治療選擇均可使腺樣體肥大及鼻炎得到很好的緩解。另外一項(xiàng)兒童腺樣體肥大伴變應(yīng)性鼻炎的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕度患兒可堅(jiān)持藥物治療，對(duì)于中重度患者可先抗過敏藥物治療，療效欠佳再行手術(shù)[14]。之前也有研究發(fā)現(xiàn)鼻噴糖皮質(zhì)激素可使過敏性鼻炎癥狀得到改善[15]，目前是過敏性鼻炎診治指南推薦的一線治療[16-19]。由于糖皮質(zhì)激素可通過抑制淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，故鼻噴糖皮質(zhì)激素可以起到抑制鼻腔和鼻咽部淋巴細(xì)胞活性的作用，從而減輕鼻腔局部炎癥反應(yīng)，使腺樣體組織減小[20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在肥大的腺樣體組織中有較多的白三烯及其受體表達(dá)，基于上述機(jī)制，有研究通過孟魯司特治療兒童OSAHS可減小患兒腺樣體，使癥狀減輕[21-22]。而鼻噴糖皮質(zhì)激素和孟魯司特也是過敏性鼻炎常用藥物，對(duì)腺樣體肥大合并過敏的患兒同樣有較好的效果。一項(xiàng)meta分析顯示內(nèi)舒拿聯(lián)合孟魯司特治療兒童腺樣體肥大總有效率高于單純使用內(nèi)舒拿治療[23]。而過敏性鼻炎主要是由IgE介導(dǎo)的發(fā)生在鼻粘膜局部的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，速發(fā)反應(yīng)中過敏原與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE分子交聯(lián)后觸發(fā)釋放如組胺、白三烯、前列腺素D2等反應(yīng)介質(zhì)，在鼻粘膜引起持續(xù)的局部血管擴(kuò)張、水腫、局部神經(jīng)性的刺激和粘膜分泌[24-25]。部分患者可有遲發(fā)反應(yīng)，以組織嗜酸性粒細(xì)胞增多、鼻腔充血、和鼻粘膜對(duì)刺激高反應(yīng)性為特征[25-26]，從而引起鼻塞、鼻癢、噴嚏、流涕的癥狀，我們可觀察到鼻粘膜水腫、充血、分泌物等體征?；诖?，MLK鼻內(nèi)鏡評(píng)分可從客觀上反應(yīng)鼻炎癥狀嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)在腺樣體肥大合并鼻炎的患兒中，經(jīng)治療后，腺樣體縮小的同時(shí)MLK評(píng)分亦有下降，提示MLK評(píng)分系統(tǒng)或可以作為一項(xiàng)新的輔助檢查評(píng)估。

在入組時(shí)及隨訪3年后霉菌均為最主要的變應(yīng)原，與我們之前橫斷面的研究結(jié)果一致[3]。有研究認(rèn)為可能與霉菌具有毒素、脂多糖、容易與污染物相互作用進(jìn)而更易引起更嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)性炎癥等特點(diǎn)有關(guān)[27]。經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)霉菌過敏的患兒比例并無明顯降低，且霉菌sIgE水平也無明顯下降，提示霉菌在該群患兒中并無自發(fā)緩解趨勢(shì)。之前在兒童中的研究也發(fā)現(xiàn)不同年齡組兒童中霉菌sIgE陽(yáng)性率無下降趨勢(shì)，與本研究結(jié)果相符[28]。

本研究發(fā)現(xiàn)患兒入組時(shí)及隨訪3年后粉塵螨陽(yáng)性率均高于戶塵螨，且粉塵螨sIgE水平高于戶塵螨。之前也有研究發(fā)現(xiàn)在過敏性鼻炎和過敏性哮喘的患者中，粉塵螨陽(yáng)性率高于戶塵螨(62%vs52%)，且粉塵螨sIgE水平高于戶塵螨sIgE水平[29]，與本研究結(jié)果一致，提示在疑診塵螨過敏的患者中，粉塵螨較戶塵螨為更好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。隨訪3年后塵螨陽(yáng)性率有下降趨勢(shì)，且在6歲以上患兒中，粉塵螨及屋塵螨sIgE較前均有下降趨勢(shì)，且屋塵螨下降顯著(P<0.05)，而塵螨作為可以通過防控措施盡量避免的環(huán)境過敏原，加強(qiáng)塵螨防控措施及藥物治療，或可能使患兒塵螨過敏有緩解趨勢(shì)，但因本研究入組患兒數(shù)較少，隨訪時(shí)間并未很長(zhǎng)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)觀察隨診以證實(shí)致敏原變化趨勢(shì)。

此外，本組患兒中3年后蒿花粉sIgE有上升趨勢(shì)，蒿屬植物花粉為中國(guó)北方地區(qū)最常見的花粉致敏原[30]，在北方天津地區(qū)兒童中的研究也發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長(zhǎng)花粉sIgE陽(yáng)性率逐漸升高[31]，提示北方地區(qū)的兒童過敏呈現(xiàn)該特點(diǎn)。國(guó)外對(duì)于變應(yīng)性鼻炎兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，合并腺樣體肥大的危險(xiǎn)因素包括塵螨、霉菌或其他季節(jié)性變應(yīng)原致敏[27]，與本文變應(yīng)原譜基本符合，提示對(duì)于變應(yīng)性鼻炎合并腺樣體肥大的患兒，需注意關(guān)注上述變應(yīng)原。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)腺樣體肥大合并鼻炎患兒中，經(jīng)過3年隨訪，霉菌仍為最主要的變應(yīng)原，變化不明顯。塵螨過敏比例及塵螨sIgE水平均有下降趨勢(shì)，且在學(xué)齡兒童中戶塵螨sIgE水平在3年后較治療前明顯下降。蒿花粉過敏比例及蒿花粉sIgE水平均有上升趨勢(shì)。在治療評(píng)估方面，治療后腺樣體縮小的同時(shí)MLK評(píng)分亦有下降，提示MLK評(píng)分系統(tǒng)或可以作為一項(xiàng)新的輔助檢查評(píng)估治療效果。由于本研究樣本量較小，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)觀察隨診以證實(shí)變應(yīng)原變化趨勢(shì)及MLK內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)用于疾病評(píng)估的意義。