深度肌松的臨床研究應用進展*

李佳新 丁林 董彥杰綜述 李茜審校

(四川大學華西醫院麻醉科，四川 成都 610041)

完善的骨骼肌松弛是外科操作和機械通氣的重要前提。四個成串刺激(Train-of-four stimulation，TOF)計數和強直性刺激后單刺激(Post-tetanic count stimulation，PTC)計數常被用來反映肌松深度。中度肌松(Moderate neuromuscular blockade，mNMB)的TOF計數為1～3，深度肌松(Eeep neuromuscular blockade，dNMB)TOF計數為0且PTC計數為1～3[1]。近年來，大量研究提出dNMB在優化腹腔鏡操作視野、降低圍術期并發癥發生率，以及降低傳染性疾病的傳播等方面具有一定優勢。本文綜述dNMB的臨床應用及其并發癥預防，為其臨床應用和科研探索提供依據和導向。

1 深度肌松的臨床應用場景

1.1 腹腔鏡手術

1.1.1 提升腹腔鏡手術操作條件 dNMB可擴大操作空間、減少肌肉收縮或體動次數，優化手術操作條件，但降低術中并發癥的發生率證據不足。研究者發現同等氣腹壓力(intra-abdominal pressure，IAP)下，相較于mNMB，dNMB使婦科手術患者臍部至骶骨岬的距離增大[2]，并增加25%～36.8%腹腔容積[3]。Martini等[4]首次發現dNMB較mNMB能提高腹膜后前列腺和腎臟手術的SRS(表1)，在直腸手術和減肥手術中也得到相似結果[5-6]。尤其是精細、較復雜的操作，如：腹腔鏡疝修補術中的疝縫合修補和減肥手術中的胃-空腸吻合，dNMB較mNMB有明顯優勢[7-8]。理論上，手術條件改善可降低術中并發癥。然而，Fuchs-Buder等發現雖然SRS和術中并發癥發生率有相關性，但并未有證明mNMB與并發癥之間的直接關系[8]。另一項供腎手術的患者中可以看出dNMB的并發癥例數明顯比mNMB少(表2)，可能樣本量太小，兩組結果無統計學差異(P<0.05)[9]，仍需要大樣本研究加以驗證。

表1 外科手術評分Table 1 Surgical score

1.1.2 對腹腔鏡患者預后的影響 IAP在12 mmHg～15 mmHg水平也可引起心輸出量下降、肺順應性降低、術后肩痛(Post laparoscopic shoulder pain，PLSP)及機體免疫炎癥等不良反應。國際腹腔鏡手術操作指南建議在充分暴露手術視野前提下，選擇最低有效IAP，而非常規IAP[10]。Lindekaer等[2]研究發現dNMB在8 mmHg氣腹壓下所測量的臍部至骶骨岬的距離與mNMB在12 mmHg氣腹壓條件下相當，dNMB有利于低IAP的使用，臨床研究常采用dNMB聯合低IAP方式，是否能轉化為良好的臨床結局一直是近幾年的熱點問題。 dNMB對患者呼吸和循環功能的改善能力頗受學界關注，多項研究表明，dNMB與mNMB相比可顯著降低術中機械通氣時氣道壓力并改善肺順應性[11-12]，但會延長肌松恢復時間[12]。目前僅有Cho等[13]在腹腔鏡結直腸手術中，評估了dNMB對患者心功能的影響，發現相較mNMB，dNMB對患者在循環功能方面沒有明顯的優勢，該研究患者術中體位為頭低腳高位，回心血流量增加，可能部分補償了IAP引起的回心血流量降低。dNMB對患者術后呼吸和循環功能的影響尚不明確，仍需探討。術后肩痛是腹腔鏡術后最常見的并發癥之一，發生率達63.4%，dNMB有明確的抗PLSP效果。研究發現，腹腔鏡婦科手術患者中dNMB組的PLSP發生率及疼痛程度比mNMB組明顯降低[14-15]。同樣，在腹腔鏡前列腺切除術的患者中，采用dNMB能有效降低術中IAP和PLSP評分，研究者推測dNMB可通過降低IAP達到減輕PLSP發生率和嚴重程度的作用。然而Torensma等[6]在減肥手術患者中觀察到，即便保持相同IAP，dNMB組患者的PLSP疼痛評分也較mNMB顯著降低，可見dNMB抗PLSP的能力不完全依賴于低IAP。 腹腔鏡手術的IAP是介導應激反應的原因之一[16]，dNMB是否能降低其應激反應尚不明確。楊芳等[17]在腹腔鏡婦科手術中觀察到，dNMB組和mNMB組術畢及術后24 h的IL-1β、IL-6及TNF-α的血清濃度均高于術前，但mNMB組TNF-α增高水平明顯高于dNMB組，dNMB可降低TNF-α的分泌。然而，Koo等[18]卻發現dNMB和mNMB的術后血清炎性因子的升高程度無差異。由于相關研究少，各種炎性因子血清濃度達峰時間存在個體差異，未來仍需更多大樣本研究討論dNMB與手術應激的關系。

1.2 支撐喉顯微手術 支撐喉顯微手術大多時間短，臨床醫生為了縮短手術時間、降低手術費用和避免dNMB引起的副作用常選擇mNMB，甚至不用肌松劑。但其手術操作精細，要求精準切除病變，術中肌肉突然收縮、聲帶和膈肌擺動可引起咳嗽、喉痙攣等并發癥；鋼性硬喉鏡置入的刺激可導致高血壓、心動過緩等不良事件。 dNMB能明顯提高支撐喉手術的SRS，提供安全、靜止的優質手術條件。由于喉肌和膈肌對肌松藥的敏感性不如拇指內收肌，即使TOF=0，也會發生聲帶擺動和膈肌收縮，因此常規肌松深度無法滿足喉顯微手術的需求[19]。研究發現dNMB能夠提供比mNMB更佳的手術操作條件，即喉鏡暴露聲門的阻力、暴露困難程度和聲帶擺動的發生率明顯下降[20]。近期一項多中心RCT得到相似結果，且dNMB組發生膈肌運動或嗆咳次數也明顯降低[21]。此外，在高頻噴射通氣中，只有dNMB才能確保更快更容易暴露聲門，防止術中聲帶活動或咳嗽，使氣管內高頻噴射通氣時聲帶完全松弛靜止且保持開放，從而維持有效的通氣和氧合，為手術安全性和質量做出重大貢獻[22]。

1.3 脊柱手術 脊柱毗鄰重要的血管神經，其手術常在俯臥位下完成，俯臥位可引起閉合IAP升高，導致硬膜外靜脈叢壓力增加，由于此系統無靜脈瓣結構，可引起術中出血量增加，為降低閉合IAP、減少出血可能需要足夠的肌松深度。既往研究發現，dNMB在脊柱手術中有或無肌松藥策略提供了相似的手術條件，術中氣道壓、肌張力及體動次數都無明顯差異[23]。然而，近期研究表明dNMB與無肌松或mNMB相比，SRS更高，氣道壓力更低，手術區域滲血更少，術后VAS評分也下降[24-25]。但不得不強調，僅由置釘失誤造成脊髓損傷或截癱的發生率可達5.0%～6.2%[26-27]，術中使用神經電生理監測能及時減少或防止神經損傷，但過多肌松藥物可能干擾監測信號導致監測失敗[28]。脊柱外科神經電生理監測技術的專家共識建議在脊柱手術中，如單獨采用體感誘發電位監護技術(Somatosensory evoked potential，SEP)，術中泵注適量肌松藥可提高SEP信號質量；若采用運動誘發電位、肌電圖和SEP等在內的多模態監護，肌松藥僅使用單次插管劑量，盡量避免追加肌松藥[29]。因此，dNMB在脊柱手術中應根據患者和外科需求謹慎使用。

1.4 未破裂腦動脈瘤介入手術 血管介入彈簧圈栓塞術是未破裂腦動脈瘤的首選治療方法，手術難度高，即使在全身麻醉下，置入彈簧圈過程中體動發生率可達30.3%[30]，此外，它需要輔以數字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)，即便肌緊張或微小的肌收縮也會影響DSA的圖像質量。dNMB可有效改善血管介入術DSA的圖像質量。Kim等在58例未破裂腦動脈瘤患者中研究發現，相較mNMB組，dNMB組SRS和DSA的圖像質量更佳；mNMB組有2例DSA圖像質量不佳需要重新行DSA，有3例肌張力增加，需要額外給予肌松藥，而dNMB組無上述不良事件發生[31]。有研究發現未破裂腦動脈瘤介入手術并發癥的發生率與手術時長相關[32]，推測dNMB在改善DSA圖像質量的基礎上，可能減少手術時間，從而減少圍術期并發癥，但目前無相關研究，期待有更多研究關注dNMB對血管介入手術圍術期并發癥及預后的影響。

1.5 ICU鎮靜和急診氣管插管 ICU鎮靜常輔以鎮靜鎮痛藥，僅在危重患者機械通氣，促進人機協調，降低顱內壓，減少氧耗時才用肌松藥，急診氣切或氣管插管常只輔以局部浸潤麻醉或鎮靜麻醉，然而，都難以避免出現嗆咳，發生率可達40%[33]。對于活動性肺結核、非典及新型冠狀病毒(COVID-19)等患者，嗆咳無疑會增加疾病傳播[34]，有研究者強烈建議在dNMB的條件下開展COVID-19患者的氣管切開術，防止患者體動或嗆咳，降低病原體暴露的風險[35]。雖然缺乏相關臨床研究，但在類似活動性肺結核、非典及新型冠狀病毒(COVID-19)等患者的臨床操作診療中，如支氣管鏡檢查術、氣管插管術、氣管切開術、ICU帶管翻體位及帶管患者斷開呼吸機鏈接手動通氣或吸痰時，使用足量肌松藥物使患者制動，防止體動或嗆咳，減少氣道暴露時操作者疾病感染的風險是非常有必要的。

2 深度肌松潛在并發癥及預防

長期大劑量使用肌松藥，可引起肌松殘余、肺不張等肺損害，因鎮靜鎮痛不充分可發生術中知曉，若配伍大劑量類固醇可出現四肢軟癱，甚至可出現上下肢腱反射消失或肌肉廢用性萎縮，一般1～2 d后可耐藥；其最常見的并發癥是術后肌松殘余(Postoperative residual curarization，PORC)和術中知曉。

2.1 術后肌松殘余及預防 PORC余定義為TOF比率<0.9，發生率與術中肌松深度和使用肌松劑量呈正相關，即使mNMB并進行肌松拮抗的情況下，氣管拔管時PORC的發生率也達63.5%[36]。PORC導致呼吸肌無力、呼吸道梗阻和低氧血癥，增加再次插管風險，引起術后肺部并發癥，延遲患者康復。中國ERAS臨床實踐指南(2021版)強調應用dNMB的前提是使用肌松監測和肌松特效拮抗藥舒更葡萄糖鈉[37]。肌松監測技術為降低PORC的發生率做出了極大貢獻。一方面可輔助麻醉醫生精確術中肌松藥和術畢肌松拮抗藥的使用劑量，另一方面還可指導拔管時機。研究發現使用肌松監測后，僅有1.6%的患者在轉運至PACU后仍存在PORC，比不使用肌松監測的人群降低了30.4%[38]。臨床常用TOF-WATCH對拇指內收肌或皺眉肌作為監測對象，在無肌松狀態下校準，保持TOF的3次測量值或2min內變異在5%內，獲得穩定的基線，術中維持每15分鐘1次TOF或PTC刺激。作為可視化和精細化麻醉的一部分，肌松監測在圍術期的應用被各指南所推薦[39-40]。PORC的患者需要在肌松監測指導下給與肌松拮抗劑。麻醉誘導通常采用羅庫溴銨0.6～1 mg/kg，dNMB以0.3 mg/kg/h初速度滴定，調整維持PTC次數為1～3，mNMB則單次給與10 mg維持TOF次數為1～3[9]。術畢根據PTC和TOF計數，予以拮抗逆轉(表3)，一般情況下，新斯的明需聯合0.5～1 mg阿托品使用；若為羅庫溴銨誘導后立馬逆轉可以給到舒更葡萄糖的最大劑量，為16 mg/kg[41-42]。

表3 肌松監測下拮抗羅庫溴銨推薦使用劑量Table 3 Recommended dose of antagonistic rocuronium under muscle relaxation monitoring

2.2 術中知曉及預防 Wang等[43]發現術中使用肌松藥較未使用肌松藥的患者術中知曉發生率更高，dNMB可完全抑制體動而掩蓋鎮靜鎮痛深度不足的臨床體征，dNMB有增加術中知曉的風險，一旦發生術中知曉可導致嚴重的創傷后應激障礙。中華醫學會麻醉學分會關于術中知曉預防和腦功能監測指南中建議圍術期使用鎮靜監測手段，術中維持吸入麻醉藥呼氣末濃度≥0.7MAC，腦電雙頻譜指數在40～60水平，并按時給與鎮痛藥物來預防術中知曉的發生[44-45]。

3 深度肌松面臨的挑戰

舒更葡萄糖鈉價格昂貴和肌松監測普及率低是限制dNMB應用的主要原因。國內外學者構建了舒更葡萄糖鈉和術后肺部并發癥的成本模型，發現兩者成本大致相同，若考慮新斯的明逆轉肌松等待恢復的時間成本，舒更葡萄糖鈉更節省醫療預算[46-48]，此外，嚴格把控舒更葡萄糖鈉使用的臨床適應癥，如在需要使用dNMB技術的手術、逆轉困難氣道插管失敗時的肌松、羅庫溴銨和維庫溴銨過敏的搶救、甲狀腺手術中逆轉肌松以關注重要神經功能等場景制定標準規范，從而進一步節約成本[49-51]。術中肌松監測普及率低跟其攜帶不便、操作繁瑣和每位醫生的觀念、選擇有關，目前臨床有便攜式的NMT探頭監測，相信其普及率會大大增加。

4 總結與展望

dNMB在腹腔鏡下腹膜后、肥胖患者手術及常規手術的精細復雜操作，支撐喉和高頻噴射通氣類短小手術及傳染性疾病患者的搶救插管和ICU鎮靜管理中有明顯的優勢；雖然dNMB有增加PORC和術中知曉的風險，但在配備肌松、麻醉深度等監測手段和特效拮抗藥物的情況下是可以減少或規避的，在嚴格把握適應癥的情況下使用特效拮抗劑是值得推薦的[52-53]；然而，在脊柱椎間融合、矯正畸形、腫瘤髓內組織切除等高神經損傷風險的手術中應限制dNMB的使用。隨著微創手術的迅猛發展、手術復雜程度和精細度的提高、ERAS理念的普及，圍術期外科手術和機械通氣對肌肉松弛程度的要求將會更加嚴格，且國產肌松拮抗劑布瑞亭已步入臨床，相信dNMB的臨床應用和科學研究價值會受到更多關注。