新冠肺炎患者使用糖皮質激素治療的利與弊

王恬 楊春

摘要：在2019年12月，中國湖北省武漢市首次報道了感染未知病原體的肺炎病例[1]。該病被稱為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。目前，新型冠狀病毒肺炎在全球范圍內流行。根據患者癥狀及輔助檢查，臨床上將該病分為輕型、普通型、重型及危重型[2]。細胞因子風暴（Cytokine storm）被認為是該病進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）的主要原因之一[3]。而糖皮質激素有強大的抗炎作用，故有部分學者認為可予以糖皮質激素進行輔助治療。對于糖皮質激素在新冠肺炎患者中的使用仍然存在爭議，需進一步研究使用糖皮質激素治療的利弊。

關鍵詞：新型冠狀病毒肺炎;細胞因子風暴;治療;糖皮質激素

【中圖分類號】 R511 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--01

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要引起上、下呼吸道和肺部感染，主要臨床表現為發燒和咳嗽，其他癥狀還包括呼吸急促、肌肉疼痛、疲勞、意識模糊、頭痛、咽喉痛，甚至可能進展至ARDS，出現呼吸衰竭、多器官功能障礙等[4]。絕大多數感染新型冠狀病毒的患者預后良好，但有部分患者病情較重，甚至危及生命[5]。在新冠肺炎危重患者血液中可檢測到大量細胞因子，因此細胞因子風暴（Cytokine storm）被認為是該病出現急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭的主要原因之一[6]。因此，有效抑制細胞因子風暴是防止新冠肺炎患者病情惡化、挽救患者生命的重要途徑。

1. 病原學及基本病理生理機制

通過對新冠肺炎患者的支氣管肺泡灌洗液進行深度宏基因組測序，研究人員發現新冠肺炎由一種冠狀病毒引起。該冠狀病毒與引發SARS的冠狀病毒具有高度親緣性，因此將該病毒命名為SARS-CoV-2[7]。

SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV相似，由四種主要結構蛋白組成，包括S蛋白、M蛋白、E蛋白和N蛋白。SARS-CoV-2通過S蛋白與呼吸道上皮細胞的細胞膜表面的ACE2受體結合而進入宿主細胞[8]。當病毒進入細胞后，早期的致病機制為病毒復制導致病毒介導的組織損傷，隨后感染病毒的宿主細胞會觸發機體免疫反應，釋放細胞因子，如TNFα、GM-CSF、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12和IFN-γ等。在嚴重的新冠肺炎患者中，免疫系統的過度激活可導致細胞因子的高水平釋放，特別是IL-6和TNF-α，從而引起局部和全身的炎癥反應[9]。因此，多數患者臨床癥狀較輕，部分患者則在發病一周后出現呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴重者病情可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[2]。

2. 糖皮質激素與SARS

糖皮質激素具有強大的抗炎作用[10]。有人認為，及時給予糖皮質激素治療可以改善病毒性肺炎患者的臨床癥狀，如減少發熱、減輕肺部炎癥、改善氧合。在2003年非典型肺炎（SARS）流行期間，醫務人員應用糖皮質激素來抑制異常免疫病理反應，減輕全身炎癥反應，減輕肺的滲出、損傷[11]。一項對401例SARS重癥患者的回顧性研究表明，對SARS重癥患者使用適量糖皮質激素可顯著降低死亡率，縮短住院時間[12]。

然而，也有研究表明，在SARS患者治療過程中使用糖皮質激素會導致更多不良后果。在疾病早期使用糖皮質激素，增加了非ICU患者的血漿病毒載量，導致病情加重[13]。早期使用糖皮質激素會使病毒清除延遲。同時，長期大劑量使用糖皮質激素還會導致血糖升高、股骨頭缺血壞死、骨質疏松癥、繼發真菌感染和糖皮質激素誘發的精神病[14]。

3. 糖皮質激素與COVID-19

有人認為，使用糖皮質激素會使病毒性肺炎患者的病情加重。多項觀察性研究結果提示，激素可增加病毒性肺炎患者的病死率。這可能是由于糖皮質激素的免疫抑制作用導致病毒清除時間延長，增加了患者的死亡風險。其次，接受糖皮質激素治療的患者更有可能發生繼發性細菌性肺炎。此外，糖皮質激素的應用可能使ICU住院時間延長，這也會增加繼發性細菌感染的風險。而其他與糖皮質激素相關的不良反應也增加了患者的死亡率。與此同時，在中東呼吸綜合征（MERS）患者中，激素的使用亦有爭議。一項多中心、回顧性隊列研究顯示，MERS患者的90天死亡率與糖皮質激素治療無關，但激素治療會使病毒清除延遲[16]。因此，部分學者認為在新冠肺炎患者的治療中不提倡使用糖皮質激素[17，18]。

另一方面，糖皮質激素可用于感染性休克的輔助治療，這在穩定血流動力學方面有良好的療效，可以縮短患者在重癥監護病房（ICU）的住院時間和機械通氣時間[19]。一項關于甲型H1N1流感病毒性肺炎的研究表明，在PaO2/FiO2<300 mmHg的患者中，低至中劑量的糖皮質激素治療可顯著降低患者的死亡率[20]。另外，糖皮質激素也可以降低社區獲得性肺炎患者的死亡率、機械通氣時間和住院時間[21]。也有研究表明，及時使用糖皮質激素進行輔助治療可以降低重癥新冠肺炎患者的死亡率[22]。在一項多中心、隨機、開放、對照臨床試驗中，接受吸氧或機械通氣治療的患者使用糖皮質激素后的死亡率下降，而在未接受呼吸支持治療的患者中則無獲益。另一項關于新冠肺炎危重癥患者的meta分析表明，與常規治療或安慰劑相比，使用糖皮質激素治療的患者的28天全因死亡率更低。因此，有人認為治療重型及危重型患者時可使用糖皮質激素輔助治療，從而減輕細胞因子風暴，改善血流動力學，減少患者住院時間，減輕經濟負擔。

4. 結論

由于現有證據的局限性，對于是否使用糖皮質激素輔助治療病毒性肺炎仍然存在爭議。大劑量糖皮質激素在治療新型冠狀病毒肺炎時可能出現病毒清除延緩、繼發感染、長期并發癥等情況。然而，在危重癥患者中，炎癥反應和細胞因子介導的肺損傷可導致急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙等情況發生，及時適量應用糖皮質激素可抑制免疫細胞過度活化和細胞因子持續大量產生，有利于預防和阻止病情惡化。目前仍需要更多研究來評估糖皮質激素治療新冠肺炎的安全性和有效性。

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