新生兒呼吸窘迫綜合征的防治進展

郭少楨

摘要：新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome， NRDS）是新生兒呼吸系統疾病中常見的一類，為肺表面活性物質缺乏所致，多發于早產兒，亦可發生于其他病理因素導致的PS缺乏，臨床癥狀以生后數小時出現進行性呼吸困難、青紫和呼吸衰竭。隨著醫療水平的提高及危重癥產婦的增多，該病發生率逐年增高。NRDS作為新生兒呼吸衰竭和死亡的最常見原因之一，對其采取及時有效地預防和治療就凸顯重大的意義。本文旨在通過查閱近幾年來國內外的相關文獻資料，論述新生兒呼吸窘迫綜合征的防治進展，更深入了解NRDS， 從而更好地預防及治療，降低發生率，減少并發癥，提高生存治療量，期望能為今后對新生兒呼吸窘迫綜合征的防治提供一定的理論依據。

關鍵詞：新生兒，新生兒呼吸窘迫綜合征，預防，治療

新生兒呼吸窘迫綜合征是呼吸系統疾病中常見的一類，因肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的肺表面活性物質下降所致，出生后出現進行性加重呼吸困難、青紫和呼吸衰竭，從而導致患兒死亡[1]。隨著圍生期醫療技術水平的提高，患有NRDS的早產兒的存活率也得以提升，但隨著機械通氣及高濃度氧療的應用，支氣管肺發育不良的發病率有逐年增高趨勢，由于BPD患兒需要長期氧療，住院時間長，易出現反復感染、喂養困難及生長發育遲緩等問題，其生活質量及遠期預后均不理想.故如何改善早產兒新生兒呼吸窘迫綜合征并降低早產兒BPD的發生率仍是國內外新生兒領域的熱點課題。近年來，新生兒呼吸窘迫綜合征產前預防和產后治療的研究取得了一些進展，顯著降低了新生兒的死亡率，并防止繼發病癥的發生，提高了患兒的生存質量。

1 病因、發病機制

新生兒RDS病因較多，包括早產、糖尿病母親、剖宮產嬰兒、圍產期窒息、PS蛋白缺陷等原因均有關系，可直接或間接引起PS分泌不足，導致新生兒RDS。

1.1早產兒 早產兒肺發育未成熟合并PS分泌不足。胎齡小于35周的早產兒易發生RDS。

1.2糖尿病母親新生兒 母親患有糖尿病時，胎兒胰島素分泌相應增多，胰島素可抑制糖皮質激素，而糖皮質激素能刺激PS的合成分泌，因此，糖尿病母親新生兒易發生RDS。

1.3剖宮產嬰兒 在分娩未啟動之前行剖宮產，因未經正常宮縮，兒茶酚胺和腎上腺皮質激素的應激反應較弱，PS合成分泌較少，亦可發生RDS。

1.4圍產期窒息 缺氧、酸中毒、低灌注可導致急性肺損傷，抑制肺II型上皮細胞產生PS。

1.5 PS蛋白缺陷：研究顯示PS蛋白B或C基因缺陷或突變，導致PS功能障礙，繼而發生新生兒RDS[2]。

2、產前管理

2.1 RDS的防治應從新生兒出生前開始，對具有發生RDS高危因素的新生兒應在具備相應救治技術的圍產中心診治，確保能夠使新生兒穩定、安全地從胎兒到新生兒過渡，減少新生兒死亡的風險。

2.2 給有可能發生早產的孕婦使用皮質類固醇可以降低早產兒NRD的發病率和死亡率。

2.3氨溴索 臨床上，當鹽酸氨溴索含量達到一定程度，就會發揮不同常規祛痰的治療效果。大劑量氨溴索能夠通過母體對胎兒發揮療效，研究發現在孕母產前靜脈滴注鹽酸氨溴索預防新生兒呼吸窘迫綜合征，成效顯著，在使用過程中對胎兒的健康沒有造成任何影響，并指出孕周≤35周是預防該病的最佳時期[3-4]。結果表明，采用鹽酸氨溴索能夠減少新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率，且能夠促進新生兒肺部的正常發育。

3產后復蘇

3.1盡可能使鉗夾臍帶延遲至少60s，促進胎盤‐胎兒輸血。延遲結扎臍帶對早產/低出生體重兒的近期益處是可以減少肺表面活性物質、呼吸機的需求[5]。

3.2對存在自主呼吸者可使用面罩或鼻塞保證持續氣道正壓通氣，壓力至少6cm H2O。對于持續性呼吸暫停或心動過緩，使用20～25cm H2O峰值吸氣壓，使氣道正壓輕度肺擴張[6]。

3.3復蘇過程中應使用空氣氧混合器控制吸入氧氣濃度（FiO2）。<28周的早產兒出生后初始FiO2為0.30，28～<32周的早產兒出生后初始FiO2為0.21～0.30，≥32周的早產兒出生后初始FiO2為0.21。應在脈搏血氧儀監測下調整FiO2。對于出生胎齡<32周的嬰兒，應在生后5 min內使血氧飽和度≥ 80%和心率>100次/分鐘。因為有研究表明，用100%氧氣供氧的足月新生兒死亡風險提高，對于早產兒可導致視網膜病，亦可使腦血流量降低[7]。

3.4氣管插管僅用于無面罩或鼻塞CPAP的患者。對于需要插管維持生命體征穩定的患者可給予肺表面活性物質。

4、外源性PS的使用建議

4.1患有RDS的患兒應使用動物源性PS進行治療。國外一項meta分析顯示，動物源性PS與合成PS相比，前者在降低新生兒死亡率、支氣管肺發育不良發生率、氣胸等方面效果優于后者。

4.2預防性給藥 有研究指出，對于胎齡<28周的極早早產兒可采取盡早（出生后15min內）使用PS治療，以預防NRDS發生，提高早產兒的存活率，降低其病死率和并發癥發生率[8]。一般來說針對母體有高危因素、產前未經過促肺成熟者、胎齡<32周、出生體質量<1500g的早產兒需要及時使用PS預防性治療。

4.3治療性用藥對于已經出現呻吟、呼吸困難等癥狀的NRDS患兒應立即給予PS治療，且越早給藥越能提高治療效果。有研究發現，在患兒發病后12h內給藥的療效明顯優于12h后給藥;而出生后6 h內給藥的療效更佳[9]。這主要是由于在患兒發生NRDS后，其肺泡內的特異性蛋白質會溢出，從而抑制PS的活性，影響治療效果，因此越早給藥效果越好[10]。

4.4肺表面活性物質給藥方式也在不斷變革中。①經喉面罩給藥（laryngeal mask airway，LMA），王楓等[11]研究證實，與氣管插管-PS-拔管（INSURE）技術相比，LMA的短期臨床療效基本相當，但其手術操作更加簡單，且無需氣管插管，耐受性強、無需鎮靜等。但LMA也存在著一定的缺陷，如喉面罩體積較大，因此不適用于極低體重早產兒。②氣管插管滴入PS聯合呼吸機輔助通氣治療是一種傳統方法，但該方法可能會引起各種并發癥，如慢性肺疾病、呼吸機相關性肺炎等。目前已被INSURE技術廣泛所取代。③氣管插管-注入PS-拔管（intubationsurfactant-extubation， INSURE）技術是目前比較廣泛且成熟的PS替代治療方法。根據相關研究表明，應用量化INSURE策略預防治療NRDS，可有效減低其發病率、并能降低 NRDS患兒向重癥轉化的風險[12]。但是氣管插管需要使用鎮靜劑，可能對患兒有不良副作用，并且氣管插管可能損害喉部或氣管[13]。此外，正壓通氣和機械通氣可對早產兒肺部造成損害。④由于INSURE技術的缺點，國際提出創新的PS使用方法，即通過細管注入PS，主要包括低侵入性PS治療（less invasive surfactant administration， LISA）技術和微創PS治療（minimally invasive surfactant therapy， MIST）技術，并認為對于有自主呼吸的患兒，LISA和MIST技術可以取代INSURE 技術[14]。與INSURE技術相比，LISA技術可以減少NRDS患兒機械通氣需求及降低相關病并發癥的發生率[15]。

5.呼吸支持

近年來隨著PS的應用及呼吸支持技術的不斷完善，NRDS的治愈率得到了提高[16]。但隨著圍產醫學的不斷進展，新生兒出生胎齡及出生體重趨于小胎齡、低體重，對新生兒呼吸支持技術提出了更高的要求，同時導致BPD等多種并發癥的發生率也在逐漸升高[17]。

5.1鼻持續氣道正壓通氣是被廣泛使用的無創通氣模式。 NCPAP的早期治療可誘導肺泡發育并恢復長體積，出后盡早使用NCPAP可減少NRDS兒對插管需求。在NRDS早期，與NCPAP結合使用PS比單獨使用NCPAP更有效[18]。

5.2鼻間歇正壓通氣是NCPAP與呼吸機疊加呼吸相結合的無創呼吸輔助方法。 NIPPV在為早產兒提供呼吸支持和預防插管方面，比單獨使用NCPAP更有效，其可減少呼吸衰竭以及氣管插管需要[19]。在對拔管后早產兒的研究中發現，NIPPV更有效地減少了拔管失敗的發生率，并且減少了重新插管的需要，但是慢性肺病的風險沒有降低[20]。目前，NCPAP仍是首選的無創呼吸支持方法。在未來，非侵入性呼吸支持將會進一步完善。神經調節通氣輔助作為無創支持的新穎方法，已在臨床上成功地運用于新生兒上。其通氣輔助的時間和程度均由患兒控制，可以更好地實現呼吸機與嬰兒自主呼吸的同步[21]。目前，我們對一些新的無創支持模式進行大規模的臨床試驗，以明確他們的優缺點。

5.3侵入性呼吸支持對患有嚴重肺部疾病的早產兒來說是必要的，但也被認為是導致呼吸機相關肺炎、氣胸和BPD的原因。減少有創機械通氣的需要和持續時間可改善早產兒的結局[22]。對于需要MV的患兒，盡量短時間通氣，避免高氧血癥、低碳酸血癥和容積損傷，采用目標潮氣量通氣實現[23]。近年容量目標通氣已廣泛用于需要機械通氣的新生兒，但因其模式較新，在使用過程中存在風險。與使用壓力限制通氣模式的嬰兒相比，使用體積定向通氣模式通氣的嬰兒通氣時間降低、并發癥、死亡率都有所降低[24]。

6.支持治療

為了RDS患兒有最好的預后，需要有適當的支持治療，包括維持正常的體溫，適當的液體和營養支持，處理動脈導管未閉和循環支持以維持足夠的血壓。

6.1溫度控制維持足月兒體溫的傳統方法對于未成熟兒是無效的，推薦應用其他加熱技術。新生兒出生后立即采取各種措施減少熱損失以防止低體溫，改善存活率。建議：應始終維持體溫為 36.5～37.5 ℃[25]。

6.2液體和營養處理 目前來自隨機對照研究的證據不足以說明水和電解質治療在RDS和BPD病理中起了主要作用。建議：①絕大多數暖箱中的患兒應開始靜脈給予液體每天70～80ml/kg，保持暖箱濕度>80%。②早產兒液體和電解質治療應個體化，允許每天體重損失（總損失15%）在2.5%～4%，而不是固定的規定。③鈉在患兒出生后頭幾天應限制，仔細監測液體和電解質平衡，有尿后給予鈉。④應早期通過PN給予蛋白、卡路里和脂肪，因為這些改善了患兒生存率。⑤應在RDS患兒穩定后開始少量的腸道喂養，因為它縮短了住院時間。

6.3血壓的維持 動脈低血壓與早產兒患病率和病死率增加有關，但有較少的證據說明低血壓治療改善了臨床預后。建議應用多普勒超聲監測全身血流動力學，確定低血壓機制和指導治療，當有低組織灌注癥狀時，應進行抗低血壓治療，液體復蘇應用生理鹽水糾正低血容量，液體復蘇如果不能滿意地改善血壓，可用多巴胺，當最大劑量的多巴胺不能滿意地改善血壓，可用多巴酚丁胺或腎上腺素靜脈泵推，常規治療不可逆低血壓無效時，則用氫化可的松。

6.4PDA治療PDA對于RDS極早產兒可出現臨床問題。目前應用吲哚美辛、布洛芬或外科結扎治療PDA尚沒有足夠的短期益處或改善了長期效果的證據。對于無癥狀或有癥狀的PDA患兒，必須根據臨床體征和超聲檢查個體化確定藥物或外科治療效果。建議可用吲哚美辛、布洛芬或對乙酰氨基酚治療動脈導管未閉[26]。

7.總結及展望

綜上所述，經過一代又一代醫護工作者的努力，NRDS防治已經取得了突破性的進展，但隨著二、三胎政策的開放，高齡及高危產婦的增多，NRDS仍然是導致早產兒呼吸衰竭的常見疾病，NRDS相關并發癥有增加的風險。因此，對于NRDS的治療方式的深入研究，加強對NRDS患兒的重視，進一步預防和控制NRDS并發癥，是我們進一步研究的方向。

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