安羅替尼聯合伊立替康二線化療方案治療小細胞肺癌的有效性及安全性研究

徐 肖，周愛軍，王春鳳

（北京市昌平區醫院腫瘤一病區，北京 102200）

肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。小細胞肺癌主要是指起源于支氣管黏膜或腺體的一類肺癌。據統計，小細胞肺癌患者約占肺癌患者總數的14%[1]。小細胞肺癌的癌細胞胞質中存在神經內分泌顆粒，可分泌組胺、激肽及5- 羥色胺等物質。進行支氣管鏡檢查可見小細胞肺癌呈顯著浸潤生長的狀態，且病變侵及范圍廣，與周圍正常組織的邊界不清晰，易引起支氣管狹窄、腫脹及充血。小細胞肺癌患者的預后不佳，其5 年的生存率一般低于5%。未接受任何治療的小細胞肺癌患者平均的總生存時間為2 ～4 個月[2]。化療是臨床上治療小細胞肺癌的主要手段之一。采用一線化療方案（如鉑類藥物聯合依托泊苷等）治療小細胞肺癌能在一定程度上控制患者病情的發展，延長其生存期。對于采用一線化療方案進行治療后效果不佳、對一線化療藥物出現獲得性耐藥或對一線化療藥物不耐受的患者，需采用二線化療方案對其進行治療。本文主要是探討用安羅替尼聯合伊立替康二線化療方案治療小細胞肺癌的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年1 月我院收治的40 例小細胞肺癌患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合小細胞肺癌的診斷標準，且經病理學檢查得到確診[3]；采用一線化療方案治療后失敗；預計的生存時間≥3 個月；開展本研究距采用一線化療方案進行治療的時間超過1 個月；初次使用伊立替康和安羅替尼進行治療；其本人（或其家屬）知曉本研究內容，并簽署了知情同意書。其排除標準是：存在嚴重的肝腎功能不全；合并有嚴重的心腦血管疾病或其他原發性惡性腫瘤[4]；對本研究中所用的藥物過敏；中途退出本研究或未按療程進行治療。按照隨機數表法將其分為常規組（n=20）和試驗組（n=20）。在常規組患者中，女性患者有5 例，男性患者有15 例；其平均年齡為（62.38±3.87）歲，腫瘤轉移灶的平均數量為（3.25±0.62）個。在試驗組患者中，女性患者有6 例，男性患者有14 例；其平均年齡為（62.45±3.92）歲，腫瘤轉移灶的平均數量為（3.19±0.57）個。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。我院醫學倫理委員會的專家在審核本研究內容后表示準許通過。

1.2 方法

用注射用鹽酸伊立替康（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20020687 ；規格：40 mg/ 支）對常規組患者進行治療，方法是：每21 d 為1 個化療周期，在每個化療周期的第1 天和第8 天，分別為患者靜脈滴注60 mg/m2的此藥。用鹽酸安羅替尼膠囊聯合注射用鹽酸伊立替康（其用法同上）對試驗組患者進行治療。鹽酸安羅替尼膠囊（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H20180004 ；規格：12 mg/ 粒）的用法是：口服，12 mg/ 次，1 次/d，持續用藥2 周后停藥1 周為1 個治療周期。連續治療2 個周期后對兩組患者的療效進行評價。在用藥期間對兩組患者均進行保護胃黏膜、止吐等對癥治療。

1.3 療效判定標準與觀察指標

比較兩組患者的近期療效及用藥后發生不良反應（如貧血、血小板減少、粒細胞減少、腹瀉、肝功能損害等）的情況。依據實體腫瘤療效評價標準1.1 版本[5]用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）評估兩組患者的近期療效。CR ：治療后患者的靶病灶消失，且該療效持續的時間超過4 周。PR ：治療后患者靶病灶的長徑之和較治療前減少≥30%，且該療效持續的時間超過4 周。SD ：治療后患者靶病灶的長徑之和較治療前減少＜30%、增加＜20%，且該療效持續的時間超過4 周。PD ：治療后患者靶病灶的長徑之和較治療前增加≥20%。（CR 例數+PR 例數+SD例數）/總例數×100%=疾病的控制率。治療前后，比較兩組患者血清血管內皮生長因子的水平。該指標的檢測方法是：采集患者清晨空腹狀態下的肘靜脈血2 mL，以3000 r/min 的轉速對血液標本進行10 min 的離心處理，分離出血清。采用酶聯免疫吸附法測定血清中血管內皮生長因子的水平，檢測所用的試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，所有檢測操作均嚴格按照試劑盒的使用說明進行。

1.4 統計學方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數據，計量資料用±s表示，用t檢驗，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

治療后， 試驗組患者疾病的控制率為90.00%，常規組患者疾病的控制率為60.00%，二者相比差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

用藥后，試驗組患者不良反應的發生率為65.00%，常規組患者不良反應的發生率為55.00%，二者相比差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

2.3 治療前后兩組患者血清血管內皮生長因子水平的比較

治療前，兩組患者血清血管內皮生長因子的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清血管內皮生長因子的水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，試驗組患者血清血管內皮生長因子的水平低于常規組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者血清血管內皮生長因子水平的比較（ng/L，±s）

表3 治療前后兩組患者血清血管內皮生長因子水平的比較（ng/L，±s）

注：* 與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別 血清血管內皮生長因子治療前 治療后常規組（n=20） 610.23±135.62 487.60±102.15*試驗組（n=20） 608.22±129.85 370.32±82.61*t 值 0.048 3.992 P 值 0.962 0.001

3 討論

小細胞肺癌患者約占支氣管源性肺癌患者總數的15% ～20%。小細胞肺癌具有惡性程度高、進展快、自然病程短、轉移早且廣泛、對化療和放療敏感、易復發及患者預后差等特點。在病情得到確診時，小細胞肺癌患者中腫瘤處于局限期的患者約占30%，其余70% 的患者腫瘤均處于廣泛期[6]。相較于其他類型的肺癌，小細胞肺癌對化療和放療更加敏感。但由于多數小細胞肺癌在得到確診時腫瘤細胞已廣泛擴散，因此其治療的難度較大，患者的預后較差。小細胞肺癌患者的臨床表現與其腫瘤的體積、發生部位、類型、周圍侵犯的情況、有無并發癥及腫瘤細胞是否發生遠處轉移等存在密切的相關性[7]。多數小細胞肺癌患者在患病的早期均無明顯的臨床表現，或僅有咳嗽、乏力等非特異性表現，其病情極易被忽視[8]。對小細胞肺癌患者進行手術治療的效果較差，目前臨床上多采用放療或化療方案治療此病。采用一線化療方案治療小細胞肺癌的初始反應率較高，但多數患者會在治療后的短期內出現病情復發或進展的情況，故及時采用二線化療方案對其進行治療至關重要[9]。本研究的結果顯示，治療后試驗組患者疾病的控制率高于常規組患者，其血清血管內皮生長因子的水平低于常規組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明，用安羅替尼聯合伊立替康二線化療方案治療小細胞肺癌的效果較好。伊立替康屬于半合成的水溶性喜樹堿類衍生物，能特異性抑制腫瘤細胞DNA 拓撲異構酶Ⅰ的活性，導致DNA 單鏈斷裂，抑制腫瘤細胞DNA 的復制和RNA 的合成，進而可起到殺滅腫瘤細胞的作用。腫瘤病灶內出現新血管是腫瘤得以生長的必要條件。血管內皮生長因子可促進血管內皮細胞的增殖，誘導新血管的生成，提高血管的通透性，在腫瘤的生長、發展及轉移過程中發揮著重要作用。研究指出，腫瘤細胞的生長、分化、轉移等與蛋白酪氨酸激酶信號通路存在一定的相關性[10]。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可阻礙蛋白酪氨酸激酶信號通路，進而發揮抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤生長的作用[11]。將伊立替康與安羅替尼聯合使用，能有效降低小細胞肺癌患者血清血管內皮生長因子的水平，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，提升患者疾病的控制率[12]。本研究的結果顯示，用藥后兩組患者不良反應的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。這說明，用安羅替尼聯合伊立替康二線化療方案治療小細胞肺癌的安全性較高。但本研究存在樣本量小及研究時間短等不足，對于聯用上述兩種藥物治療小細胞肺癌的具體作用機制、有效性及安全性，還需在擴大樣本量及延長研究時間的基礎上進行進一步分析。

綜上所述，用安羅替尼聯合伊立替康二線化療方案治療小細胞肺癌的效果較好，能降低患者血清血管內皮生長因子的水平，提升其疾病的控制率，且治療的安全性較高。