76例巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良的影響因素分析

覃 凡

（綿陽市中心醫院，四川 綿陽 621000）

垂體腺瘤是指起源于垂體前葉腺垂體細胞的良性腫瘤。巨大侵襲性垂體腺瘤的直徑超過40 mm，其侵襲性較高，且存在不規則分葉狀延伸，導致通過手術難以將腫瘤全部切除，患者術后病情的復發率較高[1]。近年來隨著內鏡技術的發展，經鼻蝶竇手術進一步優化，術野拓寬、盲區降低，且器械移動的靈活性提高，使得巨大侵襲性垂體腺瘤的完整切除率提高，有利于改善患者的預后。考慮到以往諸多研究多是基于經蝶竇手術探究侵襲性垂體腺瘤的手術切除效果及患者預后不良的影響因素，有一定的局限性，且結論尚存在一定差異。為對巨大侵襲性垂體腺瘤患者的預后評估進行科學、有效的指導，本文對此病患者預后不良的影響因素展開研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2016 年4 月至2019 年4 月我院神經外科收治的76 例巨大侵襲性垂體腺瘤患者的臨床資料進行回顧性分析。其納入標準是：病情符合《中國難治性垂體腺瘤診治專家共識（2019）》中關于垂體腺瘤的診斷標準[2]；經MRI 等影像學檢查顯示腫瘤直徑≥40 mm，且于圍手術期發現腫瘤呈侵襲性生長；垂體瘤Knosp 分級為Ⅲ～Ⅴ級；具有進行神經內鏡下經蝶竇手術或開顱手術的指征；自愿參與本研究，并簽署了知情同意書。其排除標準是：存在重度凝血功能障礙；合并有其他惡性腫瘤；臨床資料不全；術后未接受垂體功能檢查或影像學檢查。本研究已通過我院醫學倫理委員會的審核及批準。

1.2 分組標準

根據76 例患者術后隨訪及復查的結果對其進行分組，若其術后視力異常、動眼神經麻痹、頭痛等癥狀再次出現或加重，血漿激素水平異常升高及經垂體MRI 檢查提示腫瘤重新出現或殘留腫瘤體積增大，則判定其術后病情復發，將其歸于預后不良組，反之則將患者歸于預后良好組。

1.3 方法

收集兩組患者的臨床資料、腫瘤病理及影像學特征、手術相關指標及術后情況。其中，臨床資料包括患者的性別、年齡等；腫瘤病理及影像學特征包括腫瘤類型〔無功能腺瘤、催乳素（PRL）腺瘤、生長激素（GH）腺瘤、促腎上腺皮質激素（ACTH）腺瘤、促甲狀腺激素（TSH）腺瘤、混合腺瘤〕、腫瘤大小、腫瘤質地〔較韌（術前經MRI 檢查顯示T2W1瘤體/ 白質信號強度的比值≤2.0，術中用吸引器及刮匙均難以吸除/ 刮除腫瘤，用取瘤鑷取瘤時有牽拉感，需采用雙極電凝進行銳性分割）、較軟（術前經MRI 檢查顯示T2W1瘤體/ 白質信號強度的比值＞2.0，術中用吸引器可較好吸除腫瘤，且用刮匙亦可較好將其刮除）〕、垂體瘤Knosp 分級、腫瘤侵襲程度（海綿竇侵入、鞍上突入、頸內動脈包繞）、有無Ki-67 表達（經免疫組化法測定，臨界值為3%）、病理核分裂象（按有、無劃分）；手術相關指標包括手術方式（神經內鏡下經鼻蝶竇手術或開顱手術）、手術切除程度〔術前經MRI 檢查測算矢狀面水平長度a、垂直長度b 及前后最大長度c，參照公式[3]Volume（體積）=4/3π×a×b×c/2 計算腫瘤體積，并于術后3 個月復查垂體MRI，若無腫瘤殘留，計全部切除，若腫瘤殘留＜10%Volume，計次全切除，若腫瘤殘留10% ～40%Volume，計部分切除〕 ；術后情況包括有無術后輔助治療（主要采用伽馬刀、溴隱亭等治療）、術后發生并發癥（主要為腦脊液漏、尿崩、血腫、中樞神經系統感染等）的情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數據，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗；符合正態分布的計量資料（本研究中所用計量資料均符合正態分布）用均數± 標準差（±s）表示，用t檢驗；對相關影響因素進行單因素分析，對其中有統計學意義的指標進行多因素logistic 回歸分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后隨訪結果

術后對76 例患者均進行實時隨訪，隨訪的時間為9 ～62 個月，中位時間為28 個月。術后隨訪期間經癥狀觀察、血漿激素檢測及垂體MRI 檢查腫瘤殘留的情況，發現其中有24 例患者病情復發，其預后不良的發生率為31.58%。76 例患者術后的平均無復發生存時間為（36.92±5.12）個月，其中術后出現并發癥的患者有15 例（腦脊液漏患者7 例、尿崩患者3 例、血腫患者4 例、中樞神經系統感染患者1 例）。腦脊液漏患者行腰大池引流術后恢復良好，尿崩患者經對癥處理后好轉，血腫患者經保守治療后恢復良好，中樞神經系統感染患者經抗感染治療并輔以對癥支持治療后好轉。

2.2 兩組患者臨床資料、腫瘤病理及影像學特征、手術相關指標及術后情況的單因素分析

兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤大小、術式、術后并發癥的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的腫瘤質地、垂體瘤Knosp 分級、腫瘤侵襲情況、Ki-67 表達、病理核分裂象、手術切除程度及術后輔助治療相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料、腫瘤病理及影像學特征、手術相關指標及術后情況的單因素分析

2.3 巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良影響因素的多因素Logistic 回歸分析

以巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良為因變量，納入單因素分析中有統計學意義的項作自變量（包括腫瘤質地、垂體瘤Knosp 分級、腫瘤海綿竇侵入、腫瘤鞍上突入、腫瘤頸內動脈包繞、Ki-67 表達、病理核分裂象、手術切除程度、術后輔助治療），對變量進行賦值后納入多因素Logistic 回歸分析模型中進行分析，結果顯示，腫瘤頸內動脈包繞、有Ki-67 表達、有病理核分裂象、手術切除程度為部分切除及術后無輔助治療是導致巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。變量賦值見表2、多因素Logistic 回歸分析見表3。

表2 變量賦值表

表3 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

通常情況下，占顱內腫瘤10% ～15% 的鞍區常見的垂體腺瘤為良性腫瘤，但仍有近25% ～55% 的 垂 體 腺 瘤 具 有 侵 襲 性[4]。2017 版世界衛生組織（WHO）垂體腺瘤分類指出，侵襲性垂體腺瘤是患者預后重要的影響因素，此類腫瘤可突破包膜生長，并對鄰近的海綿竇、周圍神經及血管造成侵犯[5]。垂體腺瘤的瘤體越大其侵襲性越強。及時發現巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良的影響因素有助于臨床醫師及時采取相應的措施，進而可改善患者的預后。本研究的結果顯示，性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤大小、術式、術后并發癥與巨大侵襲性垂體腺瘤患者的預后無顯著關系。Hara[6]經多元統計分析表明，垂體腺瘤患者的年齡、性別、腫瘤大小及浸潤程度與其預后不良無關。本文亦證實上述觀點。本研究經單因素及多因素分析發現，導致巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良的獨立危險因素有腫瘤頸內動脈包繞、有Ki-67 表達、有病理核分裂象、手術切除程度為部分切除及術后無輔助治療。現逐一進行分析：1）頸內動脈包繞。海綿竇侵襲是巨大侵襲性垂體腺瘤患者最為嚴重的影像特征，其垂體瘤Knosp 分級多為Ⅳ～Ⅴ級。因頸內動脈解剖結構復雜，海綿竇內側壁廣泛分布有神經、血管等，因而手術過程中顯露、切除腫瘤困難，導致手術效果不佳，進而可影響患者的預后。2）有Ki-67 表達及病理核分裂象。位于第10 號染色體上的Ki-67 于細胞有絲分裂期表達活躍，除G0期無表達外，于G1期、S 期、G2期、M 期均有表達，且與腦干膠質瘤等惡性腫瘤患者的預后呈顯著相關。屬于異型性表現的病理核分裂象常見于惡性腫瘤中，良性腫瘤中較為少見[7]，可用于對增殖性及侵襲性腺瘤進行識別，能較好地反映術后腫瘤復發的情況。3）手術切除程度為部分切除。周霞等[8]研究顯示，隨著垂體瘤Knosp 分級的提高，垂體腺瘤患者腫瘤的全切除率由90.91% 下降至0%。本研究中預后不良組患者腫瘤的全切除率為0%，次全切除率為29.17%，部分切除率為70.83%。這與上述研究結果相一致。術后腫瘤殘留及復發是導致患者預后不良的重要因素，本研究經多因素分析亦證實手術切除程度在各影響因素中居于首位，OR值達4.943。因而，手術過程中使術區充分顯露，有效識別并徹底清除腫瘤組織有助于改善患者的預后[9]。4）術后無輔助治療。因侵襲性垂體腺瘤于蝶鞍內外生長不規則，手術無法完全切除病灶，術后多有腫瘤組織殘留，故于術后進行輔助治療十分必要。術后進行輔助治療可有效殺傷殘留的腫瘤組織，控制腫瘤體積的增長，穩定患者體內激素的水平，進而可降低其病情的復發率[10]。而術后不對患者進行輔助治療則可能導致其病情復發，影響其預后。但本文屬于回顧性研究，且納入對象為無功能性垂體腫瘤患者及功能性垂體腫瘤患者，兩種垂體腫瘤的病理特征有一定差異，故研究結果的準確性可能存在一定不足。

綜上所述，腫瘤頸內動脈包繞、有Ki-67 表達及病理核分裂象等病理及影像學特征可造成巨大侵襲性垂體腺瘤患者預后不良，且個體化采取開顱手術或神經內鏡下經蝶竇手術后，手術切除程度為部分切除及術后無輔助治療亦可對患者的預后產生影響。