我國科學家發現小分子藥物調控人源電壓門控鈉離子通道蛋白的結構學基礎

電壓門控鈉離子通道蛋白在產生和傳導動作電位中發揮重要作用。在哺乳動物中，基于組織特異性，至少有9種電壓門控鈉離子通道異構體，其中命名為“Nav1.3”的電壓門控鈉離子通道蛋白在中樞神經系統中表達量高。有證據表明Nav1.3蛋白的突變與局灶性癲癇和多微腦回畸形疾病有關，因此Nav1.3蛋白可以作為治療癲癇藥物的靶點。

3月11日，中國科學院物理研究所團隊在《nature communications》雜志上發表了題為“Structural basis for modulation of human Nav1.3 by clinical drug and selective antag? onist”的文章，解析了 Nav1.3/β1/β2分別與小分子藥物烏頭堿 A 和選擇性拮抗劑 ICA121431結合的冷凍電鏡三維結構，揭示了烏頭堿A 和ICA121431調節Nav1.3的不同機制。

研究表明，Nav1.3蛋白的整體結構與已報道的其他哺乳動物Nav 蛋白結構高度相似。調控Nav1.3蛋白功能的β1亞基通過其N 端結構域和Nav1.3蛋白相互作用，同時其C端跨模域的螺旋穩定在Nav1.3蛋白第三個結構域上。調控Nav1.3蛋白功能的β2亞基柔性大，整體分辨率較低，但仍能看到其第55位的半胱氨酸與Nav1.3蛋白第911位的半胱氨酸形成了二硫鍵。小分子藥物烏頭堿A 結合位點位于Nav1.3蛋白第一個結構域與第二個結構域之間，部分阻擋了離子通道。選擇性拮抗劑ICA121431結合位點位于Nav1.3蛋白第四個結構域，增強了“異亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸”模體與該模體的受體的結合，將離子通道穩定在失活狀態。

該研究解析了不同小分子調節劑與Nav1.3蛋白結合位點的結構，闡明了這些小分子在Nav1.3蛋白上的作用機制，為后續基于結構開發特異性更高的藥物提供支撐。

（來源：中華人民共和國科學技術部http：//www.most.gov.cn2022-03-22）5F205054-FABA-472C-BF81-EB31AFBEB609