西洛他唑聯合阿司匹林治療老年腔隙性腦梗死的療效及對患者腦損傷、血液流變學及腦血流動力學的影響

郝濤，陳斌，沈曉娟

1.寶雞高新醫院神經內科，陜西 寶雞 721000；

2.西安鳳城醫院神經外科，陜西 西安710018；

3.西安大興醫院神經內科，陜西 西安710016

腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)是神經內科常見疾病，其是指因腦組織深穿支動脈在長期高血壓影響下導致血管壁病變而誘發的微梗死或軟性化病變，其經慢性愈合后形成不規則腔隙或陷窩，發生于腦干深部白質、丘腦、腦橋等部位的占腦梗死的四分之一，其多見于中老年，患者中約有四分之一可能出現疾病進展，預后較差[1-2]。目前，臨床尚無治療LI 的特效治療方法，以對癥治療為主，以期達到控制病情的目的。但隨著LI患者病情進展，患者腦部血流及血管功能受影響，若不能進行及時有效的治療，患者認知功能可能因此受損。阿司匹林是臨床用于治療缺血性腦血管疾病的常用藥物，具備抑制血小板聚集的作用[3]。西洛他唑是新型的選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具備抗血小板凝集及擴張腦血管、保護血管內皮的作用。此前有研究認為，西洛他唑聯合阿司匹林用于治療腦梗死不僅可強化抗栓作用，還可減輕患者腦水腫，具有腦保護作用[4]。神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)可衡量腦實質損害程度，內皮素(endothelin，ET)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)分泌異常可導致急性腦循環障礙，因此臨床可選擇上述指標用于評估老年LI 腦損傷程度及腦循環情況。本研究旨在觀察西洛他唑聯合阿司匹林治療老年LI的臨床療效，并探討其對患者腦損傷、血液流變學及腦血流動力學的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年11月寶雞高新醫院神經內科收治的102例老年LI患者為研究對象。納入標準：①經影像學檢查符合《中國腦血管病一級預防指南2015》中LI診斷標準[5]者；②年齡＞60 歲者；③初次確診者；④患者及其家屬知情同意者。排除標準：①發病前意識模糊或存在意識障礙者；②存在一年內腦梗死病史者；③合并精神障礙或認知功能障礙者；④合并嚴重心、肝、腎等慢性疾病者；⑤存在藥物濫用史或酒精依賴史者；⑥合并出血性或缺血性腦血管疾病者；⑦合并惡性腫瘤者；⑧研究用藥物過敏者。采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組51例。兩組患者的一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并經本院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數51 51男31(60.78)33(64.71)女20(39.22)18(35.29)0.168 0.682性別 年齡(歲)67.85±5.48 68.37±5.73 0.468 0.641病程(d)3.66±0.85 3.84±0.91 1.032 0.304合并高血壓16(31.37)14(27.45)0.189 0.664

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規治療，包括予以調脂、降低血液黏稠度、肝素抗凝等藥物治療。對照組患者在常規治療基礎上予阿司匹林維C腸溶片(生產企業：黑龍江百泰藥業有限公司，規格：阿司匹林50 mg/片，批準文號：國藥準字H10960293)口服治療，2 片/次，1 次/d。觀察組在對照組基礎上，予以西洛他唑(生產企業：浙江金立源藥業有限公司，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H20113411)口服，1片/次，2次/d。上述療程均持續12周，治療過程中持續隨訪患者。

1.3 觀察指標與檢測方法 ①血清指標：治療前、治療12 周后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于含乙二胺四乙酸二鈉及抑肽酶的試管中，離心后取上清液，使用酶聯免疫吸附試驗測定血清NSE 水平，試劑盒由北方生物技術研究所提供，使用放射免疫分析法檢測血清ET、CGRP 水平，試劑盒由北京東亞免疫技術研究所提供，檢測儀器為SN248Β 型全自動免疫計數器。②血液流變學指標：治療前、治療12周后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，抗凝后使用全自動血流變測試儀檢測全血黏度切變率、血漿黏度、血細胞比容水平。③腦血流動力學：治療前、治療12周后，使用彩色多普勒經顱多普勒超聲診斷儀(德國DWL公司生產，型號：Doppler X)，檢查腦部腦血流動力學[平均流速(mean velocity，Vmean)、阻力指數(resistance index，RI)、搏動指數(pulsatility index，PI)]指標。

1.4 療效評價標準 治療12 周后，使用美國國立衛生院卒中神經功能量表(NIHSS)[6]對患者神經功能進行評估，根據NIHSS 評分變化評估患者治療效果。顯效：治療后NIHSS 評分較治療前相比，降幅＞30%；有效：治療后NIHSS評分較治療前相比，降幅在10%～30%；無效：治療后NIHSS 評分較治療前相比，降幅＜10%。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療12 周后，觀察組患者的總有效率為90.20%，明顯高于對照組的74.51%，差異有統計學意義(χ2=4.317，P=0.038＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腦損傷血清指標比較 治療12周后，兩組患者血清NSE、ET水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于同期對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；治療12 周后，兩組患者血清CGRP水平均較治療前上升，且觀察組明顯高于同期對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腦損傷血清指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的腦損傷血清指標比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組例數51 51時間治療前治療12周后t值P值治療前治療12周后t值P值NSE(μg/L)15.26±3.24 12.85±2.26a 6.258＜0.05 15.49±3.36 13.98±2.17 3.900＜0.05 ET(ng/L)86.63±9.55 63.03±7.24a 20.076＜0.05 87.89±9.78 68.58±8.32 15.238＜0.05 CGRP(ng/L)38.47±4.71 47.83±6.24a 12.209＜0.05 39.26±4.58 45.18±5.32 8.541＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較 治療12 周后，兩組患者全血黏度切變率、血漿黏度、血細胞比容較治療前均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組例數51 51時間治療前治療12周后t值P值治療前治療12周后t值P值全血切變率4.83±1.18 3.74±0.91a 7.449＜0.05 4.89±1.15 4.35±1.03 3.538＜0.05血漿黏度(mPa·s)1.78±0.43 1.42±0.27a 7.345＜0.05 1.74±0.39 1.58±0.28 3.411＜0.05血細胞比容(%)0.52±0.12 0.42±0.06a 7.935＜0.05 0.53±0.11 0.46±0.07 5.554＜0.05

2.4 兩組患者治療前后的腦血流動力學比較 治療12周后，兩組患者的RI、PI水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于同期對照組，Vmean水平均較治療前上升，且觀察組明顯高于同期對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的腦血流動力學比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的腦血流動力學比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組例數51 51時間治療前治療12周后t值P值治療前治療12周后t值P值Vmean(cm/s)45.56±7.54 54.27±9.67a 7.229＜0.05 44.89±7.75 49.68±8.61 4.182＜0.05 RI 0.77±0.15 0.61±0.14a 7.880＜0.05 0.79±0.16 0.72±0.15 3.225＜0.05 PI 0.91±0.22 0.63±0.15a 10.809＜0.05 0.93±0.24 0.74±0.16 6.784＜0.05

3 討論

LI發病機制較為復雜，目前臨床研究認為其發病與血管、血液及血液流變的異常狀態存在聯系[7]。此前有研究認為，誘發LI的最為常見的病因在于患者顱內動脈血管發生粥樣硬化改變，進而導致血管壁增厚至完全閉塞，而使患者局部腦組織血流量降低，以至于使患者腦組織發生缺血、缺氧、軟化甚至梗死[8]。由于LI早期無明顯癥狀，大多數患者就診時已錯失最佳治療時機，盡管LI致死致殘率低于其他缺血性腦血管疾病，但治療后較易復發，對患者生活影響較大，因此需探尋更積極有效的治療方案。

阿司匹林可通過環氧化酶活性部分的乙酰化而使環氧化酶失活，進而抑制血小板聚集，阻斷血栓形成，其治療缺血性卒中等血栓性疾病臨床效果顯著[9]。西洛他唑與常規抗血小板藥物相比，具備擴張血管平滑肌、抗細胞增殖、保護血管內皮細胞的作用[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者總體療效及總有效率均高于對照組，其原因可能在于：與阿司匹林相比，西洛他唑具備更多作用靶點，可抑制磷酸二酯酶活性、阻礙環磷酸腺苷降解及轉化，可有效預防動脈粥樣硬化及血栓形成；聯合用藥具備顯著的抗血小板協同作用，更有利于患者病情康復。此前劉云兵等[11]研究證實，西洛他唑聯合阿司匹林使用時，抗血栓效果明顯增強，其作用機制可能與抗血小板信號放大有關。

NSE 特異性存在于機體神經及神經元內分泌細胞質中，僅在機體發生腦損傷時，才會大量進入血循環[12]。ET、CGRP 均是機體的血管活性多肽，ET 屬于縮血管物質，ET可刺激興奮性氨基酸釋放，加速神經細胞死亡，進而加重患者癥狀；CGRP 可維持細胞內Ca2+的穩態，而血清中CGRP 含量降低不利于患者神經功能恢復[13-14]。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組患者血清NSE、ET、CGRP 水平優于對照組，證實西洛他唑聯合阿司匹林對減輕老年LI患者神經損傷、促進血管恢復作用顯著，其原因可能與西洛他唑可提升細胞內環磷酸腺苷水平，促進自身血管內皮恢復及再生有關。

由于老年患者處于神經功能衰退的時期，而腦部長期處于血流不暢或供血不足的狀態會對患者認知功能造成負面影響。因此，需探究從根本改善影響LI患者神經功能、認知功能的因素。從兩組患者血液流變學、腦血流動力學變化來看，觀察組患者治療后血液流變學、腦血流動力學改善情況更好，證實西洛他唑聯合阿司匹林可有效解除腦血管堵塞，增加血流量。其原因可能在于：聯合用藥可增強藥物抗血小板聚集及溶栓作用；西洛他唑可調節血脂水平，有利于促進血管擴張，延緩血管內斑塊形成，進而發揮降低血管閉塞程度、保持腦血流通暢、增加腦血流的作用。此前張衛濤等[15]研究證實，西洛他唑聯合阿司匹林對老年腦血管疾病患者的全血黏度切變率、血漿黏度、相對血液黏度切變率等血液流變學指標有顯著調節作用，與本研究結果存在一定相似之處。

綜上所述，西洛他唑聯合阿司匹林治療老年LI療效優于使用阿司匹林單藥，能促進患者神經功能恢復，對改善腦血流狀況有顯著效果。