增生性瘢痕藥物種類與藥物透皮吸收治療的新進展

陳芷菁，謝姍，肖麗玲

暨南大學附屬第一醫院整形外科，廣東 廣州 510632

關于增生性瘢痕，白種人的患病率達15%～63%，而非白種人的發病率超過70%[1]。成纖維細胞是增生性瘢痕形成過程中的關鍵細胞。物理性的刺激、炎性細胞因子如轉化生長因子-β(TGF-β)使纖維母細胞分泌過多的以膠原為主的細胞外基質，學者證明TGF-β可促使成纖維細胞向肌成纖維細胞轉變，使大量的膠原沉積和收縮[2]。有研究表示TGF-β/smad 信號通路失調是導致瘢痕化的主要因素[3]。增生性瘢痕可引起局部的紅斑、隆起、瘙癢、疼痛及攣縮等癥狀，嚴重可限制關節的活動，這不僅影響美觀，而且影響患者的生活質量及心理健康[4]。現有的治療方法包括手術切除、放射療法、壓力療法、冷凍療法、激光療法及藥物療法等[5]。其中，藥物療法是重點，現就近年來國內外常見的治療增生性瘢痕的藥物及其相關調控機制和促進藥物透皮吸收的方法作綜述。

1 治療增生性瘢痕的藥物及相關機制

1.1 類固醇激素類藥物 類固醇激素現是公認的一線治療藥物，包括曲安奈德、得寶松等。它抑制瘢痕來源的成纖維細胞增殖，且抑制成纖維細胞分泌TGF-β1，從而減少膠原纖維的合成和降低膠原酶抑制物，使瘢痕柔軟和萎縮[6-7]。多次的類固醇激素注射會帶來許多不良反應，如色素沉著、組織萎縮、毛細血管擴張、組織壞死及皮下藥物顆粒沉積[8]。對于燒傷形成的增生性瘢痕，NEDELEC等[9]證實曲安奈德能使瘢痕厚度顯著減少的同時且增加瘢痕組織的彈性。戚世玲等[10]將180例瘢痕疙瘩患者分別予得寶松和曲安奈德注射治療，發現總有效率分別為83.33%和81.11%，差異無統計學意義(P＞0.05)。但是曲安奈德導致皮膚萎縮的發生率更高，且曲安奈德混懸液可在局部堆積，吸收不完全，部分患者注射部位會出現消退困難的鈣化點，影響最佳療效，但這方面卻少有報道。所以結合臨床應用，筆者更加推薦使用得寶松。

1.2 A 型肉毒桿菌毒素 一方面A 型肉毒桿菌毒素可抑制膠原纖維的形成和成纖維細胞的增殖，使處于有絲分裂期的G2-M 期成纖維細胞明顯減少，并降低TGF-β1、增加基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)及基質金屬蛋白酶-2 (MMP-2)的RNA 和蛋白質的表達[11-12]；另一方面，有學者證明，瘢痕的形成與組織的機械張力有關[13]，而肉毒桿菌毒素可松弛肌肉，減輕組織張力，且直接抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，而肌成纖維細胞是瘢痕攣縮的主要因素[14]，從而改善瘢痕。面部的解剖結構較為特殊，表情肌的活動增加了面部的張力，而張力又跟瘢痕的產生有關，基于此，A 型肉毒桿菌毒素在顏面部的應用較為廣泛。注射A 型肉毒桿菌毒素可出現暫時性頭痛、瘙癢、上瞼下垂、眉下垂、眉不對稱等不良反應。劉玉麗[15]證實了行內眥贅皮手術的患者術后予A 型肉毒桿菌毒素注射治療比定期換藥等常規性外科切口護理更能預防瘢痕生長。有文獻指出，A型肉毒桿菌毒素與曲安奈德聯合注射比單獨使用曲安奈德或單獨使用A 型肉毒桿菌毒素的療效更顯著[16]。

1.3 抗腫瘤藥物 用于治療增生性瘢痕的抗腫瘤藥物主要有5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素C 等。5-FU是一種嘧啶類似物，可抑制脫氧胸苷酸合成酶，從而影響DNA 的合成。有研究表明5-FU 抑制增生性瘢痕中成纖維細胞的增殖可能與降低cyclinD1、CDK4 和TGF-β1 的表達有關，前兩者屬于正性調節因子，當其過度表達時，將導致細胞過量增殖[17]。注射5-FU常見的不良反應包括疼痛、燒灼感、潰瘍、色素沉著和皮膚萎縮等。有研究曾采用前瞻性病例分析方法證明每個月一次、每次50 mg 的注射方案可顯著降低增生性瘢痕的厚度及體積[18]。且有學者發現5-FU與曲安奈德聯合治療效果遠遠優于單獨使用曲安奈德治療瘢痕的效果，復發率更低[19]。可見，5-FU 是值得考慮治療瘢痕的藥物。而絲裂霉素C的推廣應用還存在爭議。SEO 等[20]發現應用絲裂霉素C(1 mg/mL)治療瘢痕可出現潰瘍加重且惡化的現象，瘢痕局部出現嚴重的水皰、壞死及紅斑。故還需要進一步考究絲裂霉素C應用于增生性瘢痕的療效及安全性。

1.4 鈣通道阻滯劑 研究表示維拉帕米可抑制成纖維細胞的增殖，提升基質金屬蛋白酶的活性，加速細胞外基質的降解，從而達到抑制增生性瘢痕的目的[21]。在兔耳瘢痕模型上，CHOI等[22]證實相比于單純硅凝膠，加入維拉帕米后的硅凝膠可顯著降低SEI(瘢痕指數)，但濃度至少應超過1 mg/g。有學者經分析得出維拉帕米與類固醇激素在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕療效中無統計學差異的結論，但維拉帕米較類固醇激素的不良反應發生率更低[23-24]。而AΒEDINI等[25]在一項比較類固醇激素與維拉帕米對于瘢痕組織的療效的隨機對照臨床實驗中，結果卻不支持維拉帕米有治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的能力。可見，維拉帕米能否作為類固醇激素的代替治療仍待商榷。

1.5 免疫抑制劑：5%咪喹莫特 Th1與Th2細胞在相關趨化因子的作用下聚集，產生相關細胞因子，調控增生性瘢痕的形成。CXCL10以及CXCL12為Th1細胞表面的趨化因子，而CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13是Th2細胞的相關趨化因子。咪喹莫特是一種新型的小分子免疫調節劑。DE MESQUITA等[26]短期局部應用5%咪喹莫特治療大鼠部分厚度燒傷傷口，發現其能顯著減少膠原沉積和纖維化的形成。CHEN等[27]證實在兔耳創傷后立即涂抹5%咪喹莫特乳膏可顯著改善瘢痕增生情況，且發現使用咪喹莫特乳膏組的Th2細胞相關趨化因子在各個時間點都低于空白對照組，而Th2細胞是促進增生性瘢痕形成的因素。少部分人使用5%咪喹莫特乳膏可出現局部紅腫、刺痛等不良反應。

1.6 脂肪及其衍生物 自體脂肪獲取容易，生物相容性好。大多數學者從脂肪細胞的旁分泌效應出發研究其作用機制，但潛在機制尚未闡明清楚。HOERST等[4]發現脂肪細胞可顯著降低肌成纖維細胞標記物(α-SMA)和細胞外基質成分的表達，與脂肪細胞共培養可致肌成纖維細胞重新編程表達。脂肪來源的干細胞能減弱增生性瘢痕來源的成纖維細胞的增殖能力，降低TGF-β1和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達，產生抑制作用，p38/MAPK 信號通路的調節可能是其減少膠原蛋白的沉積和瘢痕形成的關鍵因素[28]。脂肪移植后期可出現不同程度的脂肪吸收、液化、囊腫及結節。XU等[29]在燒傷后形成的增生性瘢痕上注射乳糜脂肪可降低成纖維細胞的密度和數量，且瘢痕組織的厚度、顏色和彈性趨于正常，并促進Ⅲ型膠原的排列、數量和形狀正常化。

1.7 細胞因子及相關藥物 許多細胞因子參與并影響著瘢痕的形成，如干擾素(IFN)、TGF-β1、VEGF等。干擾素具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調節等生物活性。Ⅰ型干擾素IFN-α中的IFNα-2亞型、IFNα-2亞型中的IFNα-2b 亞亞型具有明確的抗纖維化作用，作用機制包括：①抑制成纖維細胞增殖，促進凋亡；②抑制細胞外基質合成、促降解；③調節瘢痕形成相關的細胞因子及相關基因的表達，可抑制α-SMA 的合成。YANG等[30]證實與小劑量的維拉帕米及類固醇激素相比，干擾素增強了核心蛋白聚糖和基質金屬蛋白酶-13的表達。其中不良反應包括注射部位的疼痛、流感樣綜合征，部分患者可出現白細胞、血小板和網織紅細胞減少，甚至臟器的損害。有學者在燒傷形成的增生性瘢痕上注射IFNα-2b，治療方案為每天1×106單位，連續一周，之后維持一周三次，每次2×106單位，連續24周，結果與自身的正常真皮相比，成纖維細胞和肌成纖維細胞總數普遍減少，凋亡細胞百分比顯著增加[31]。未來我們還需要更好地規范干擾素用藥以便提高療效且減少并發癥的發生。

TGF-β1/smad通路被認為在增生性瘢痕形成過程中發揮重要作用，MAPK、PI3K/AKT也是兩個主要的代表性信號道路。有學者證明使用TGF-β的抑制劑WG449E能夠顯著減輕機械壓力誘導的小鼠增生性瘢痕的形成，可通過抑制smad2/3的磷酸化，顯著下調增生性瘢痕成纖維細胞膠原纖維的mRNA 和蛋白水平[32]。CHUN 等[33]表明TGF-β1 和VEGF 在瘢痕形成早期表達升高，而在增生性瘢痕中表達達到高峰。抗VEGF單克隆抗體不僅能抑制VEGF 的形成，還能抑制成纖維細胞分泌過多的細胞外基質。重組人血管內皮抑素被應用于抑制腫瘤患者血管生成，WANG 等[34]證實使用人血管內皮抑素可使兔耳瘢痕組織的厚度降低，微血管及成纖維細胞數量減少，且VEGF 和金屬蛋白酶抑制劑-1 的mRNA 和蛋白表達更低。可見VEGF靶向血管干預是一個治療增生性瘢痕的新方向。而血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等細胞因子也是不可忽視的影響因素。未來，靶向相關細胞因子的治療將是可期待的方向。

2 促進藥物透皮吸收方式

2.1 微針透皮給藥模式 為提高臨床療效，我們除了可以探究新藥物，也可改進已證實對增生性瘢痕有效的藥物的給藥方式，促進藥物的透皮吸收。如類固醇激素，長期注射給藥有兩個缺陷，其一是注射需要專業的醫務人員操作，較依賴醫務人員的注射水平，且注射方式無法保持瘢痕中穩定的藥物濃度，導致藥物的療效大打折扣；其二是注射方式因達到的層面較深，患者常因疼痛很難長期堅持。近年來，透皮給藥系統逐漸問世，而微針是其第三代產物之一。微針可刺穿皮膚的角質層屏障，快速建立大量的微細皮膚通道使藥物精準滲透吸收，既避免了肝臟的首過效應，而它的長度又不足以觸及皮下痛覺神經，具有無損傷、無痛感等優勢[35]。LIN等[8]用羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)與透明質酸鈉(HA)負載曲安奈德制成微針作用兔耳瘢痕，結果發現與用同等量劑的注射液和乳膏相比，微針實驗組的瘢痕指數下降最明顯，且Ⅰ型膠原蛋白和TGF-β1的mRNA 和蛋白表達均降低最明顯。還有學者將透明質酸作為基質負載博來霉素制成微針，不僅證明了其有足夠機械強度刺穿豬皮膚，且發現可抑制人增生性瘢痕成纖維細胞的增殖和TGF-β1的分泌[36]。YANG等[37]制作了一種針尾用HA/HP-β-CD負載曲安奈德，針頭用右旋糖酐和殼聚糖負載5-FU的微針，此微針的針尾層可快速釋放曲安奈德，針尖層可緩慢釋放5-Fu，這種特殊的兩相釋放行為可顯著減少兔耳瘢痕中異常的成纖維細胞增殖和膠原纖維沉積。微針透皮給藥方式可以最大程度地減少全身嚴重不良反應并且更好地發揮藥物療效。微針的性質取決于材料的選擇。天然水凝膠基質具有極好的生物相容性和生物降解性，但以持續的方式傳遞藥物仍然具有挑戰，而合成水凝膠可通過修飾以達到預期的藥物釋放行為，但它們通常不如天然水凝膠的生物相容性。甲基丙烯酸酐化后的明膠既有與組織高度的親和性、黏合性及可交聯性，又因與天然細胞外基質相似，且其物理化學性質可有一定的調節性，是理想的細胞支架[38]。未來我們可深入探究甲基丙烯酸酐化明膠制成的微針負載藥物作用于瘢痕的療效，這也許是一個新的突破點。

2.2 其他 駐極體是一種可以長期儲存電荷的電介質材料，與藥物聯合作用于體表，其產生的外靜電場可促使藥物以較恒定的速度透過皮膚，達到定向和緩釋的目的，改進了傳統的直流電場療法的缺陷，無需額外的儀器和專業人員進行操作，使用簡便。郭鑫等[39]證明駐極體也能夠抑制大鼠創傷創面愈合的瘢痕形成，且作用效果為駐極體聯合5-Fu透皮給藥貼劑＞5-Fu 貼劑＞駐極體貼劑，在同一個治療效果的基礎上，駐極體的聯合能夠減少5-FU的用量，降低藥物對人體的毒性。脂質體的應用較早，它的結構類似生物膜，經常作為經皮給藥載體，可促進瘢痕異質化表皮的藥物滲透能力，增強藥物真皮滯留性能。與常規給藥方法相比，透皮給藥具有局部給藥的優點，需要克服的是皮膚角質層屏障。通過CO2點陣激光或離子束在皮膚上打出微孔后，再輔以超聲藥物導入技術(IMPACT)促使藥物透過皮膚，大大提高藥物的作用效率。微等離子體射頻技術中的離子單極產生的熱效應既可刺激成纖維細胞合成新膠原又可使膠原重排，雙重作用下使瘢痕組織趨向正常皮膚。研究對CO2點陣激光處理后的增生性瘢痕患者后續有無使用超聲導入類固醇激素藥物的療效進行比較，明顯地，激光聯合超聲導入技術治療增生性瘢痕的有效率更高[40]。超聲電泳經皮給藥不造成皮膚損傷，可以增加皮膚的滲透性，促進藥物的透皮吸收[41]。而人體的每個部位皮膚特點不同，我們還需要在保證安全的前提下根據皮膚的特點和藥物的性質完善超聲導入的各項參數。除了物理促滲透方式，化學類促滲劑也可提高藥物在瘢痕組織的透皮效果，如1%氮酮、10%油酸乙酯等。而細胞穿模肽屬于新型生物促滲劑，是藥物轉運的佐劑，能夠經皮轉運大分子物質的同時又不會改變傳導物質的生物活性，具有常規促滲劑不可比擬的優勢[42]。

3 展望

增生性瘢痕的發生機制尚未清楚，且目前缺乏統一規范和治療效果理想穩定的治療方式，但目前唯一可以確定的是，聯合治療往往比單一治療效果佳。文中提及的A型肉毒桿菌毒素、抗腫瘤藥物、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑、脂肪衍生物及細胞因子相關藥物等都對增生性瘢痕有一定作用，學者們還發現了微針、駐極體、脂質體、激光或射頻聯合超聲導入等方式可提高藥物透皮吸收率，增大藥物的治療效果。我們應根據患者的差異性個體性制定具體的治療方案。未來，治療和預防增生性瘢痕的熱點方向將是與分子靶點相關的藥物和與組織工程相關的透皮給藥方式。