達格列凈聯合依那普利治療2型糖尿病腎病的療效及對患者血清Cys-C、Hcy水平的影響

黃家鋒，沓世澤，歐玉玲

羅定市人民醫院內三科，廣東 云浮 527200

糖尿病腎病是比較常見的一種糖尿病的并發癥，患者在早期呈現出于運動后排泄尿白蛋白率明顯提升，在中期排泄尿白蛋白率繼續提升，在后期釋放大量尿蛋白，導致患者血壓升高，造成較為嚴重的神經病變或心肌病變，所以要對糖尿病腎病病患高度重視并及時給予治療[1]。糖尿病腎病在疾病控制過程中要著重管理血糖，因此選擇降糖藥物對血糖水平的穩定進行維持[2]。達格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)，屬于一種新型的降血糖藥，在此類藥物中首個獲準上市，它能夠對SGLT2 實施選擇性地阻斷，使近曲小管重吸收葡萄糖的概率降低，使排泄在尿液中的葡萄糖增加，從而使血糖得到有效的控制，它發揮的降糖作用不對胰島素產生依賴作用，能夠使糖尿病腎病患者發生低血糖的概率降低，對腎臟也有潛在的保護作用[3]。近端的腎小管S1 段為SGLT2 分布的主要區域，腎小球過濾后的90%的葡萄糖由SGLT2進行重吸收入血，葡萄糖被SGLT2重吸收的同時鈉離子也被等分子地重吸收[4]。依那普利屬于抑制血管緊張素轉換酶劑，能夠對腎小球毛細血管承受的壓力進行降低，使高濾過狀態被糾正，從而使腎功能的衰竭速度得以延緩[5]。血清胱抑素C(Cys-C)與同型半胱氨酸(Hcy)為目前發現的能有效及時地對腎功能損傷進行反映的新指標，可對糖尿病腎病的腎損傷狀況進行反映。基于此，本研究選取我院近年來治療的2 型糖尿病腎病患者為研究對象，探討達格列凈聯合依那普利對2 型糖尿病腎病的治療效果及對患者Cys-C、Hcy水平的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年12月于羅定市人民醫院內三科治療的108 例2 型糖尿病腎病患者為研究對象。納入標準：①均符合2型糖尿病診斷標準[6]；②均符合糖尿病腎病的診斷標準[7]；③患病時間大于1 年；④糖化血紅蛋白(HbA1c)介于7.0%～10.5%；⑤尿微量白蛋白/尿肌酣(ACR)介于30～300 mg/g；⑥入組前僅對血糖進行過干預。排除標準：①伴有糖尿病等慢性并發癥者；②伴有心肺功能嚴重受損者；③慢性腎小球腎炎、風濕免疫性疾病、高血壓等繼發腎病者；④妊娠糖尿病等較為特殊的糖尿病。依據隨機單雙數法將患者分為對照組和聯合組，每組54 例。聯合組患者中男性32例，女性22例；年齡25～67歲，平均(41.71±4.31)歲；病程1～5年，平均(3.03±1.17)年。對照組患者中男性33例，女性21例；年齡24～68歲，平均(41.17±4.06)歲；病程2～5年，平均(2.95±1.11)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用依那普利進行治療，首先對患者實施生活方式干預，給予降尿蛋白、降脂等基本治療，然后口服依那普利(生產商：北京紅林制藥有限公司，規格：10 mg：6.25 mg×8 片)，1 次/d，10 mg/次。聯合組患者在對照組治療的基礎上采用達格列凈(生產商：阿斯利康制藥有限公司；規格：10 mg/片)治療，1次/d，10 mg/次。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)治療3個月后，評估兩組患者的臨床療效。(2)治療3 個月后，比較兩組患者的血壓、體質指數(ΒMI)、空腹靜脈血糖(FΒG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，并比較兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 水平。測量所有患者的體質量、身高，并計算ΒMI；于清晨空腹狀態下采集6 mL 靜脈血，選擇葡萄糖氧化酶法檢測FΒG，高效液相色譜法檢測HbA1c，雙縮脲法檢測24 h 尿蛋白定量，全自動生化分析儀檢測TG、TC、Cys-C及Hcy水平。

1.4 評價標準[7]顯效：泡沫尿消失，腎功能、尿蛋白恢復正常，24 h 尿總蛋白、24 h 尿量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)下降到正常水平；有效：臨床癥狀得到改善，有正常的腎功能，24 h 尿總蛋白、24 h尿量白蛋白、ACR 下降幅度超過50%；無效：臨床癥狀、實驗室檢查指標、腎功能均沒有變化。總有效率為顯效率與有效率之和。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 聯合組患者的治療總有效率為94.44%，明顯高于對照組的77.78%，差異有統計學意義(χ2=6.271，P=0.012＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩 組 患 者 治 療 后 的 血 壓、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC、TG 比較 聯合組患者治療后的收縮壓、舒張壓、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的TG水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后的血壓、BMI、FBG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、TC、TG比較(±s)

表2 兩組患者治療后的血壓、BMI、FBG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、TC、TG比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

組別對照組聯合組t值P值例數54 54收縮壓(mmHg)128.93±9.59 120.75±8.95 4.582 0.001舒張壓(mmHg)82.73±7.04 75.37±6.37 5.697 0.001 ΒMI(kg/m2)25.93±3.51 23.11±2.48 4.193 0.001 FΒG(mmol/L)8.32±3.06 6.44±1.75 3.919 0.001 HbA1c(%)9.71±1.98 7.60±1.58 6.121 0.001 24 h尿蛋白定量(g)1.52±0.54 0.89±0.45 6.586 0.001 TC(mmol/L)4.66±0.87 4.29±0.84 2.248 0.026 TG(mmol/L)1.85±1.59 1.82±1.16 0.112 0.911

2.3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy水平比較 治療后，兩組患者的Cys-C、Hcy 水平明顯低于治療前，且聯合組患者治療后的Cys-C、Hcy 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對照組聯合組t值P值例數54 54治療前1.72±0.83 1.73±0.79 0.064 0.949治療后1.43±0.79a 0.95±0.50a 3.773 0.001治療前34.86±17.94 35.03±17.37 0.050 0.960治療后26.25±11.73a 12.83±6.82a 7.268 0.001 Cys-C(μmol/L) Hcy(mg/L)

3 討論

糖尿病患者中有90%左右屬于2 型糖尿病，由于疾病的不斷發展，導致腎臟血流動力學異常，這會加重腎間質、腎小球、腎臟血管的損傷，使腎臟出現代謝異常，進而發展為糖尿病腎病[8]。糖尿病腎病為常見的一種糖尿病并發癥，患者早期運動之后排泄的尿白蛋白概率明顯增加，中期排泄尿白蛋白概率持續升高，后期釋放大量尿白蛋白，導致患者血壓不正常，進而出現神經病變或心肌病變[9]。

依那普利是一種抑制血管緊張素轉換酶的藥劑，服用之后，能于肝臟之內進行水解，產生依那普利拉，對血管緊張素Ⅰ進行抑制，防止其轉變為血管緊張素Ⅱ，使分泌醛固酮減少，腎素活性增高，進而擴張腎小球小動脈，使其內部壓力降低，緩解腎小球的高濾過狀況，降低尿蛋白量，最終至善腎功能[10]。結合使用依那普利與降糖方案是治療2型糖尿病腎病的主流方案，對緩解病情有積極作用，此病會隨著病情的發展使腎功能惡化加劇，所以在早期開展治療時必須強效、徹底。有文獻表明2 型糖尿病病患通過依那普利進行治療之后腎功能出現惡化，這表明2 型糖尿病患者在治療腎病時需選擇同依那普利作用機制不相同的藥物共同使用，避免由于單一藥物的使用造成療效不顯著，或者病情惡化[11]。

達格列凈為SGLT2抑制劑的典型代表性藥物，屬于親和力較低的一種轉運蛋白，腎臟對其有較高的特異性。該藥的特異性與選擇性比較高，經由對腎近端小管內的重吸收葡萄糖實施阻斷，使排泄尿葡萄糖增強，同時可使腎小球高濾過降低以及血尿酸、體質量、血壓降低[12]。由于達格列凈的降糖機制不是由分泌胰島素來控制血糖，并對β細胞功能有潛在的保護作用，針對降糖藥物或控制胰島素不佳的病患，這是新的選擇。達格列凈能夠對SGLT2 的表達實施抑制，并對腎素-血管緊張素系統進行抑制，從而對重構腎臟血管進行抑制，實現腎臟保護、糖尿病腎病發展延緩的目的。有文獻表明糖尿病伴發高血壓的病患使用SGLT2抑制劑能夠使血壓降低，同時心率不會增加[13]。本研究顯示，通過達格列凈聯合依那普利進行治療的病患的血壓明顯低于單獨使用依那普利進行治療的病患，一方面，這可能是由于滲透性利尿造成尿量增加，能夠使血管內容量降低，進而降低血壓；另一方面可能是SGLT2 抑制劑能夠使近端小管重吸收鈉減少，排出尿納增加，進而使血壓降低。現在認為不正常的血流動力學與胰島素抵抗是形成白蛋白尿的基本，高濾過狀態、腎小球高壓力被胰島素抵抗加重，增加了排泄白蛋白率，除此之外，由于高血糖造成糖基化循環的白蛋白，從而濾過白蛋白增加，白蛋白在尿液中增加[14]。重吸收葡萄糖被SGLT2抑制劑抑制，對腎糖閾進行降低進而使排泄尿葡萄糖增加，最終降低葡萄糖水平。

Cys-C 不受腎小球濾過膜的制約，于近曲小管被完全重吸收，之后重新回到血液循環內，血清Cys-C的濃度同濾過腎小球率為負相關關系，若輕微損傷腎小球濾過作用，Cys-C濃度就會立即提升，所以Cys-C是對腎功能進行評估的敏感指標[15]。Hcy 產生于氨基酸代謝，代謝、排泄Hcy 的器官是腎臟，動脈血15%左右的Hcy 由腎小球濾過之后又全部由腎小管重吸收，再于腎實質內由轉硫基與轉甲基代謝，健康腎臟可以生產同腎小球濾過相等的Hcy，保證血循環Hcy 可以維持動態平衡。相關文獻表明，Hcy 升高同糖尿病引發的微血管病變相關，糖尿病微血管合并癥可能是因為高Hcy 血癥的參與，高Hcy 血癥與蛋白攝入、糖尿病、高血壓互不干擾，是影響排泄尿蛋白的重要因素[16]。本研究通過達格列凈聯合依那普利進行治療的病患的Cys-C、Hcy 明顯低于單獨使用依那普利進行治療的病患，差異均有統計學意義(P＜0.05)，這提示達格列凈可進一步降低病患的Cys-C、Hcy水平。

綜上所述，達格列凈聯合依那普利對2 型糖尿病腎病進行治療有顯著的療效，同時可以使收縮壓、舒張壓、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC、血清Cys-C及Hcy水平得到有效的降低，值得推廣應用。