纈沙坦聯(lián)合左卡尼汀治療慢性腎衰竭血液透析伴心力衰竭對患者心腎功能的影響

馮玲，梁維，趙靜，何志婷，許曉麗

西安市第九醫(yī)院腎臟內(nèi)科，陜西 西安 710054

慢性腎衰竭是一種以中老年人為高發(fā)群體的常見病，容易導(dǎo)致患者其他器官或組織功能受損[1]。慢性腎衰竭患者免疫功能低下，心力衰竭是慢性腎衰竭的常見并發(fā)癥之一，往往造成患者病情加重惡化，是導(dǎo)致該類患者死亡的重要原因之一。血液透析是一種治療慢性腎衰竭的有效的體外血液凈化手段[2]，但治療后可能會(huì)出現(xiàn)高血壓等并發(fā)癥。慢性腎衰竭合并心力衰竭的治療難度在于除了需要遏制腎臟病變與惡化，還需要糾正患者的心功能[3]。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以直接抑制血管緊張素Ⅱ與該受體結(jié)合，擴(kuò)張血管，改善患者心功能[4]。慢性腎衰竭患者常因血液透析而導(dǎo)致左卡尼汀缺乏，出現(xiàn)心律失常等臨床表現(xiàn)，因此對血液透析的慢性腎衰竭患者外部補(bǔ)充左卡尼汀具有重要的臨床意義[5]。目前的臨床研究多集中于單一用藥，本研究通過采用纈沙坦聯(lián)合左卡尼汀的治療方案，對比聯(lián)合用藥和單一用藥對慢性腎衰竭伴心力衰竭患者的臨床療效和心腎功能的改善情況，以期為臨床治療慢性腎衰竭伴心力衰竭提供新方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年12月在西安市第九醫(yī)院確診的120例慢性腎衰竭血液透析伴心力衰竭患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《慢性腎功能衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[6]中慢性腎衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝功能不全；②合并心臟瓣膜、心肌病等重要器官疾病；③合并感染或惡性腫瘤；④近兩周發(fā)生急性感染及炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，如創(chuàng)傷、手術(shù)、發(fā)熱、腹瀉等。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組患者中男性31例，女性29例；年齡52～77歲，平均(63.21±4.09)歲。對照組患者中男性37 例，女性23 例；年齡53～77 歲，平均(64.23±4.47)歲。兩組患者的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬了解并知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均接受血液透析治療。透析設(shè)備選用德國產(chǎn)費(fèi)森尤斯4008S血液透析機(jī)(建立人工動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血管通道，采用碳酸氫鈉鹽透析液、透析液流量500 mL/min、血流量200～250 mL/min、鈉濃度138～148 mmol/L)進(jìn)行透析治療，3次/周，4 h/次，透析過程中禁止飲食。對照組患者采用左卡尼汀注射液(生產(chǎn)廠家：長春翔通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123303，規(guī)格：5 mL：1 g)治療，將1 g左卡尼汀溶于生理鹽水5 mL，每次透析結(jié)束后5 min實(shí)施靜脈推注，持續(xù)治療3 個(gè)月。觀察組患者采用纈沙坦分散片(生產(chǎn)廠家：桂林華信制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080820規(guī)格：80 mg×10片)聯(lián)合左卡尼汀注射液治療，左卡尼汀用法同對照組，患者每日服用1次纈沙坦分散片，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法

1.3.1 臨床療效 治療3 個(gè)月后，評價(jià)兩組患者的療效。療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：顯效，患者癥狀消失或心腎功能提高2 級以上，有效，患者癥狀得到有效緩解，或心腎功能提高1 級以上；無效，患者癥狀沒有明顯改善，甚至加重或心腎功能提高不足1級。總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.2 心功能指標(biāo) 治療前和治療3個(gè)月后對兩組患者行采用心電圖及彩色多普勒超聲儀檢查，收集患者心輸出量(cardiac output，CO)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、心機(jī)耗氧量(myocardial oxygen consumption，MVO)、有效循環(huán)血量(effective circulating volume，ECV)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fractions，EF)、左室舒張內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等心功能指標(biāo)進(jìn)行比較。

1.3.3 腎功能 分別于治療當(dāng)天和治療3個(gè)月清晨空腹抽取6 mL 靜脈血，2 500 r/min 離心10 min，分離血清，于-20℃條件下保存待測。采用脲酶電極法檢測尿素氮(blood urea nitrogen，ΒUN)水平，采用苦味酸法檢測血肌酐(serum creatinine，Scr)水平。

1.3.4 炎癥因子 取分離的血清標(biāo)本，采用免疫比濁法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和超敏C 反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄對照組和觀察組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、頭痛胸痛、肝腎功能異常和心血管異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組患者的治療總有效率為86.67%，高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.910，P=0.027＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后兩組患者的CO、CI、CVP、MVO、ECV、LVEDD、LVESD 和LVPWT 指標(biāo)均下降，EF 和LVEF 指標(biāo)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，觀察組患者的CO、CI、CVP、MVO、ECV、LVEDD、LVESD 和LVPWT 明顯低于對照組，EF 和LVEF 明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。1 cmH2O=0.098 kPa。

心功能指標(biāo)CO(L/min)CI[L/(min·m2)]CVP(cmH2O)MVO(mL/min)ECV(mL)EF(%)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVPWT(mm)LVEF(%)時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組(n=60)11.01±4.01 8.77±2.99a 7.15±1.10 6.12±2.38a 19.72±3.48 16.07±5.98a 56.11±11.01 40.26±12.84a 5 012.79±983.46 4 007.49±985.14a 41.64±3.94 52.62±4.11a 50.09±7.69 47.96±2.97a 37.79±6.64 32.88±3.15a 12.73±2.68 12.55±1.36a 43.52±9.97 51.49±8.17a觀察組(n=60)11.66±3.69 7.11±2.96a 7.28±1.74 5.27±1.98a 19.88±5.11 12.98±5.01a 58.88±13.69 34.47±11.81a 4 794.41±995.91 3 459.51±1 056.46a 42.47±4.92 57.47±4.92 49.34±9.73 45.88±4.01a 39.46±5.49 31.49±3.96a 12.66±0.99 12.09±0.95a 42.77±8.79 57.71±8.83a t值0.924 3.056 0.489 2.127 0.200 3.068 1.221 2.571 1.209 2.938 1.020 5.860 0.468 3.229 1.501 2.128 0.190 2.148 0.437 5.235 P值0.357 0.003 0.626 0.036 0.842 0.003 0.224 0.011 0.230 0.004 0.310 0.001 0.640 0.002 0.136 0.035 0.850 0.034 0.663 0.001

2.3 兩組患者治療前后腎功能和炎癥水平比較 與治療前比較，治療后，兩組患者的ΒUN、Scr、TNF-α、hs-CRP水平均降低，且觀察組患者ΒUN、Scr、TNF-α和hs-CRP水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腎功能及血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的腎功能及血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值治療前16.68±2.69 16.26±2.73 0.849 0.398治療后10.07±2.79a 8.88±2.01a 2.681 0.008治療前271.37±41.74 257.16±43.49 1.826 0.070治療后199.76±39.65a 179.76±33.49a 2.985 0.003治療前27.89±2.91 27.58±2.87 0.588 0.558治療后23.37±2.66a 21.72±2.58a 3.449 0.001治療前8.68±1.22 8.55±0.97 0.646 0.520治療后6.47±1.13a 5.78±1.02a 3.511 0.001 ΒUN(mmol/L) Scr(μmol/L) TNF-α(mg/L) hs-CRP(mg/mL)例數(shù)60 60

2.4 兩組患者治療的不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%，明顯低于對照組的23.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.536，P=0.011＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

心力衰竭是慢性腎衰竭患者常見的并發(fā)癥之一，往往導(dǎo)致患者病情加重[9]。血液透析是治療慢性腎衰竭的常規(guī)治療方法，但慢性腎衰竭伴心力衰竭患者在透析治療過程中往往合并心腎方面的雙重負(fù)擔(dān)。因此，維持慢性腎衰竭血液透析患者的心腎功能水平是提高該類患者臨床療效的重要環(huán)節(jié)[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，說明相比于單一用藥，纈沙坦聯(lián)合左卡尼汀的治療方式更具優(yōu)勢，同時(shí)未見不良反應(yīng)增加的情況，說明聯(lián)合用藥的安全性有所保證。慢性腎衰竭合并心力衰竭患者由于腎實(shí)質(zhì)性損傷而導(dǎo)致腎功能降低，無法維持正常新陳代謝，常常導(dǎo)致患者血壓不穩(wěn)，在透析過程中引發(fā)因血壓升高相關(guān)的不良反應(yīng)，給患者造成嚴(yán)重的心血管負(fù)擔(dān)和心臟負(fù)擔(dān)[11]。有效控制患者血壓，對改善患者心功能也具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者CO、CI、CVP、MVO、ECV、LVEDD、LVESD和LVPWT 明顯低于對照組，EF 和LVEF 明顯高于對照組，說明纈沙坦聯(lián)合左卡尼汀的治療方案可以顯著改善患者的心功能系數(shù)指標(biāo)和心功能結(jié)構(gòu)指標(biāo)，有效維持患者心功能水平。究其原因，可能因?yàn)槔i沙坦屬于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑(AT1 拮抗劑)抗高血壓類藥物，該類藥物可以使AngⅡ的I 型(AT1)受體封閉，從而抑制AngⅡ與AT1 受體結(jié)合，AngⅡ血漿水平升高，刺激未封閉的AT2受體，同時(shí)抗衡AT1受體的作用，從而起到擴(kuò)張血管降低血壓的效果，在聯(lián)合治療時(shí)對維持患者血壓有重要的作用[12-14]。左卡尼汀能夠促進(jìn)脂肪酸氧化，為心臟提供充足的營養(yǎng)，從而保證心肌細(xì)胞的正常功能。同時(shí)降低脂肪酸無氧代謝物在心肌細(xì)胞聚集，有效減輕心臟負(fù)擔(dān)，減少心肌細(xì)胞損傷，有助于恢復(fù)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整，兩者聯(lián)合使用能夠平衡血壓，改善患者心功能水平[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者ΒUN 和Scr水平明顯低于對照組，說明觀察組患者腎功能水平維持較好，可能是因?yàn)樽罂嵬≡诖x過程中糾正了慢性腎衰竭血液透析患者對促紅細(xì)胞生成素的抵抗性，提高Na+/K+-ATP 酶的活性，增加紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而維持了腎功能水平的穩(wěn)定[16]。藥理學(xué)研究表明，纈沙坦促進(jìn)慢性腎衰竭患者腎功能恢復(fù)的主要機(jī)制是通過降低外周血管阻力，增加心排量，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)[17-20]。另一方面，纈沙坦還可以減輕腎動(dòng)脈硬化以及尿蛋白排出。因此，聯(lián)合用藥可以更大程度改善慢性腎衰竭患者腎功能水平。長期接受血液透析治療的患者體內(nèi)會(huì)存在微炎癥狀態(tài)，是導(dǎo)致心血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ)，因此血液透析患者的炎癥因子指標(biāo)已經(jīng)成為預(yù)后的重要考察項(xiàng)目。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者TNF-α和hs-CRP水平指標(biāo)明顯低于對照組，說明觀察組患者微炎癥環(huán)境改善情況更好。既往研究顯示，纈沙坦可以降低心力衰竭患者心血管事件發(fā)生率及死亡率，改善患者微炎癥狀態(tài)[21]。另有研究顯示，左卡尼汀可以補(bǔ)充血液透析患者缺乏的營養(yǎng)，對血液透析患者補(bǔ)充外源性左卡尼汀可以有效改善患者微炎癥狀態(tài)[22]，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合左卡尼汀治療慢性腎衰竭血液透析伴心力衰竭的臨床療效可觀，可以有效控制患者心腎功能，改善患者體內(nèi)微炎癥環(huán)境，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但本研究僅通過具有代表性的幾項(xiàng)指標(biāo)初步評估了該方案對維持患者心腎功能以及改善微炎癥環(huán)境的效果，對于最佳的聯(lián)合用藥的給藥劑量，給藥時(shí)間尚需進(jìn)一步深入研究。