肝細胞癌合并門靜脈癌栓的治療進展*

陳婷 許禎瀅 馬佳曼 楊雨

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中國常見惡性腫瘤，其死亡率位列惡性腫瘤第2 位。門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）是HCC常見臨床表現和重要預后不良因素，國內初診HCC中合并PVTT 的患者高達23%[1]。HCC 合并PVTT患者的病情往往發展迅速，中位總生存時間（median overall survival，OS）僅約2.7 個月[1]，其預后和PVTT分型密切相關。國家衛生健康委員會發布的《原發性肝癌診療規范（2019年版）》中指出，合并PVTT 的HCC 患者可以考慮行肝動脈灌注化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE)、手術切除、放療、系統治療[2]，而患者的肝功能及體能狀態、腫瘤是否可切除、PVTT 分型以及有無遠處轉移等均為制訂治療決策的重要考慮因素。近年，針對HCC 合并PVTT患者，對可手術切除患者的圍手術期治療、不可切除患者的姑息治療以及轉化治療方面開展了較多臨床研究和探索，本文就相關進展進行綜述。

1 可手術切除HCC 合并PVTT 的圍手術期治療

目前，PVTT 分型包括中國程氏分型和日本的VP 分型，詳見表1。國際上對于HCC 合并PVTT 的治療尚沒有達成共識。巴塞羅那肝癌臨床分期（BLCL）將PVTT 歸列為C 期，推薦系統治療。國內HCC 診療指南和專家共識建議對原發灶可切除的PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者首選手術切除；Ⅲ型患者手術切除有爭議，不為手術切除的絕對適應證[2-3]。國內多中心回顧性研究報道PVTT Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者術后mOS分別僅為15.9、12.4、6.0 個月[4]。因此，圍手術期治療成為改善患者術后生存的研究重要方向。

表1 PVTT 分型中國程氏分型和日本的VP 分型

1.1 術前新輔助治療

新輔助治療是指對可手術切除的HCC 患者在術前進行的治療，其目的是降低術后復發轉移率和改善總生存。國內研究者對可手術切除的PVTT Ⅱ/Ⅲ型患者開展了新輔助放療的3 期隨機對照研究（164 例），針對腫瘤和PVTT 采用三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），劑量為18Gy/3Gy/6f[5]。結果顯示，新輔助放療明顯提高OS和無病生存期（disease-free survival，DFS），患者12 個月和24 個月的OS 率分別為75.2% 和27.4%，而手術組分別為43.1%和9.4%（P＜0.001）。兩組12 個月和24 個月的DFS 率分別為33.0%、13.3%和14.9%、3.0%（P=0.002）。放療的客觀緩解率（overall response rate，ORR）為20.7%，7 例患者因放療后進展、2 例因3 級肝毒性而未能手術。另一項針對PVTT Ⅲ型患者的新輔助放療非隨機對照研究（45 例vs.50 例），放療方式為3D-CRT，劑量為18Gy/3Gy/6f，也同樣顯示術前放療明顯改善患者生存(HR=0.32，95%CI：0.18 ～0.57) 并降低復發轉移率（HR=0.36，95%CI：0.19～0.70），4 例因放療后腫瘤進展、2 例因肝功惡化而未能手術[6]。

國內一項前瞻性研究顯示PVTT I/Ⅱ/Ⅲ型患者術前接受經肝TACE（115 例）患者的OS 明顯優于直接手術（205 例）（19.2 個月vs.11.2 個月，P=0.001），其中PVTT I/Ⅱ型獲益明顯，而Ⅲ型無顯著差異，但Ⅲ型患者僅21 例[7]，需要進一步驗證。行新輔助TACE后26 例患者因腫瘤進展未能手術。

國內學者對可切除PVTT Ⅰ/Ⅱ型預后進行分析并建立預測模型：EHBH-PVTT 評分=總膽紅素（＜17.1 μmol/L = 0；≥17.1 μmol/L = 1)+甲胎蛋白（＜20 ng/mL=0；≥20 ng/mL = 2）+腫瘤直徑（＜3 cm=0；3～5 cm = 1；＞5 cm = 2）+衛星灶（否=0，是=1）[8]，發現評分≤3 分和＞3 分組OS 差異顯著（19.0 個月vs.8.9 個月，P＜0.001）。識別出PVTT I/Ⅱ型中預后較差的患者并進行術前新輔助治療從而降低術后復發轉移風險，而對預后較好的患者直接進行手術從而避免行新輔助治療后因疾病進展而失去手術機會，這或許也是未來探索的一個方向。

1.2 術后輔助治療

可手術切除HCC 合并PVTT 患者是術后復發轉移的高風險人群，有必要進行術后輔助治療。然而，目前對于最佳術后輔助治療方案仍缺少高級別循證醫學證據，除TACE 外，放療、靶向藥物、免疫治療等作為輔助治療均有所探索，并顯示出一定療效。

464 例HCC 合并PVTT 患者的傾向評分匹配研究顯示，術后TACE 明顯降低死亡風險，隨著PVTT嚴重程度增加，其作用顯著增強（Ⅰ型：OR= 0.66；Ⅱ型：OR= 0.33；Ⅲ型：OR= 0.33，交互作用P=0.011）[9]。日本一項回顧性研究（400 例）顯示術后肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）也可明顯改善PVTT VP3/4 型患者OS（28.1 個月vs.18.7 個月，P=0.002 4）和DFS（9.3個月vs.5.4個月，P=0.005）[10]。

國內一項隨機對照研究（52 例）顯示PVTT 術后進行調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），放療劑量50Gy/2Gy/25f，明顯改善患者DFS 和OS，放療組1年和2年OS 率分別為76.9%和19.2%，而對照組分別為26.9%和11.5%（P=0.005）[11]。亞組分析顯示術后輔助放療在PVTT Ⅰ/Ⅱ型中效果顯著，而在Ⅲ/Ⅳ型中DFS 和OS 無明顯改善。PVTTⅢ/Ⅳ型患者術后可能更易發生肝內及肝外轉移，因此這部分患者可能更需要聯合術后系統治療或者術前新輔助治療來降低術后復發轉移的風險。

索拉非尼術后輔助治療是否能延長PVTT 患者的OS 及DFS 仍缺乏高級別證據。2021年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上報道了侖伐替尼聯合TACE用于術后有高復發風險（包括大血管侵犯）HCC 患者輔助治療的前瞻性隊列研究（LANCE）的中期分析（90 例），結果顯示，輔助治療可明顯改善患者的mDFS（12.0 個月vs.8.0 個月，P=0.035 9）[12]。2021 美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會年會（ASCO-GI）報道了一項國內Ⅱ期研究，32 例HCC 術后有高復發風險因素[PVTT 累及二級以上分支、微血管侵犯（MVI）和衛星病灶]的患者分別接受卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼治療12 個周期或2 次肝動脈化療（hepatic arterial infusion，HAI）的初步結果顯示，卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼組的復發或死亡風險有所降低（OR=0.48，95%CI：0.12～1.75；P=0.299 2），HAI 組中位無復發生存時間（median release-free survival，mRFS）為10.5個月，聯合治療組mRFS 截止到報道時還未達到[13]。

2 不可手術切除HCC 合并PVTT 患者的姑息治療

既往索拉非尼或單純TACE 治療不可手術切除HCC 合并PVTT 的療效非常有限。近年，新的靶向藥物、免疫治療、放療、HAIC 以及多種聯合治療在PVTT 患者中取得較大進展，患者的生存進一步提高。

2.1 系統治療

合并PVTT 的HCC 患者接受索拉非尼或侖伐替尼治療的回顧性研究（345 例）結果顯示，不同PVTT分型患者的總生存期(overall survival,OS)差異明顯（VP0vs.VP1/2vs.VP3/4：18.5 個月vs.14.4 個月vs.5.5 個月，P＜0.000 1），索拉非尼或侖伐替尼對VP3/4型PVTT 患者療效非常有限[14]。小樣本回顧性研究顯示侖伐替尼（13 例）治療VP3/4 型的療效明顯優于索拉非尼（28 例）（ORR：53.8%vs.14.3%，P=0.019 3；OS：未達到vs.187 天，P=0.004 0）[15]。另一項回顧性研究（415 例）發現，VP4 型患者經索拉非尼治療后肝功能失代償的比例高于VP3 型（37%vs.18.2%，P=0.028），其中VP4 型且AFP≥200 ng/mL 的患者發生肝功能失代償概率高達55.2%，且OS 僅（2.5±0.5）個月，因而推測索拉非尼單藥用于VP4 型且AFP 明顯升高的患者并非優選[16]。

在IMbrave150 研究和Orient-32 研究中，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗或信迪利單抗聯合貝伐珠單抗均能明顯改善患者的無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和OS，因而也成為HCC 一線治療的新選擇。該兩項研究的亞組分析顯示對于大血管侵犯患者，靶向聯合免疫治療較索拉非尼在OS 上仍具有優勢，HR 分別為 0.64（95%CI：0.40 ～1.02）和0.58（95%CI：0.39～0.85）[17-18]。然而，IMbrave150 研究亞組分析也顯示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗較索拉非尼在VP4 型（73 例）中的獲益不及非VP4 型患者顯著，VP4 型中兩組mOS 分別為7.6 個月vs.5.5 個月（P=0.104），mPFS 分別為5.4 個月vs.2.8 個月（P=0.094），接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療的VP4 型患者靜脈曲張出血（14%）和5 級消化道出血（5%）事件有所增加[19]。雖然研究者認為大多數出血事件與治療無關，但臨床中仍需警惕出血風險，特別是肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的患者。國內報道的卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼治療HCC 合并PVTT 的多中心回顧性研究納入A 型PVTT（門靜脈主干）11 例，B 型PVTT（門靜脈一級分支）20 例，C 型PVTT（門靜脈二級以上分支）32 例，整體ORR 達44%，疾病控制率為75%，mOS 和mPFS 分別為14.8個月和11.8 個月。A 型mOS 僅5.8 個月，明顯差于B 型（15.9 個月）和C 型（16 個月）[20]。對于PVTT 患者，靶向治療聯合免疫治療仍是系統治療的優選，但對于門靜脈主干及其以遠的癌栓患者，聯合治療療效仍然有限，部分患者可能需要考慮聯合局部治療。

2.2 局部治療

HCC 的病情進展多數仍表現在肝內，肝外轉移相對較少，所以針對肝內的局部治療可能成為部分合并PVTT 患者的治療選擇。然而，多數研究顯示對于癌栓侵犯門靜脈主干及其以遠的患者，單一的局部治療療效并不理想，局部聯合治療是研究探索的主要方向。

2.2.1 局部單一治療 一項回顧性研究顯示，1 040例PVTT Ⅰ～Ⅲ型患者行TACE 治療后OS 明顯長于支持治療組（9 個月vs.6 個月，P＜0.05），但TACE不能延長PVTT Ⅳ型患者OS（6 個月vs.5 個月，P=0.602）[21]。另一項回顧性研究（685 例）也顯示，TACE可明顯延長PVTT I/Ⅱ型患者OS（TACE 組vs.支持治療組mOS：8.42 個月vs.5.22 個月，P=0.001），但對于Ⅲ/Ⅳ型無明顯改善（5.03 個月vs.4.06 個月，P=0.662）[22]。

近年，在HCC 臨床治療中，針對PVTT 的放療的應用也日益廣泛。一項回顧性研究將行立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）與常規分割放療（104 例）治療的PVTT 患者進行對比，結果顯示SBRT 在ORR（62.2%vs.33.8%，P= 0.003）和1年OS 率（34.9%vs.15.3%，P= 0.012）方面明顯更優，并且未增加肝損傷；SBRT 和放療生物有效劑量≥65Gy 是OS 正向獨立影響因素[23]。另一項回顧性研究中，70 例不適合手術或TACE 的PVTT 患者（Ⅲ/Ⅳ型占40%）接受SBRT 治療后［中位劑量40（25～50 ）Gy/5 f］的mOS 為10 個月，放療結束1 個月后PVTT 獲得PR 達到77.4%，4 例轉化為可手術，46 例行TACE 治療，而SBRT 后聯合TACE 治療的患者mOS 明顯延長［（12.0±1.6）個月vs.（3.0±1.0）個月，P＜0.001］[24]。放療是針對PVTT 有效的局部治療手段，臨床治療中往往采用放療和其他局部治療或者系統治療相聯合的方式。

選擇性內照射放療（selective internal radiation therapy，SIRT）也是HCC 局部治療的方法。一項3 期臨床研究（SARAH）結果顯示，釔90樹脂微球體SIRT組與索拉非尼組的OS 無顯著差異（8.0 個月vs.9.9個月，P=0.18），PVTT 亞組（分別占60% 和53%）的OS 也無顯著差異[25]。然而，在135 例HCC 患者（PVTT 占80%）的傾向匹配評分研究中，釔90內放射治療基礎上聯合索拉非尼未能進一步延長患者的OS和PFS[26]。由此可見聯合治療的方式需要考慮療效互補，而不是隨意組合。

2021年ASCO年會上報道了國內開展的奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶肝動脈灌注化療（HAIC-FO）與索拉非尼治療晚期HCC 的3 期臨床研究（FOHAIC-1）。該研究中兩組腫瘤累及肝臟＞50% 分別占41.5%和39.4%，PVTT 分別為 68.5% 和62.9%，VP4 型占28.5%和21.2%。結果顯示HAIC-FO 治療組OS 優于索拉非尼（13.9 個月vs.8.2 個月，P＜0.01），并在VP1-3 型和VP4 型亞組人群中均一致獲益，HAICFO 的ORR 明顯更高（31.5%vs.1.5%,P＜0.001），而3/4 級不良事件發生率更低（20.3%vs.48.1%）[27]。

2.2.2 局部聯合治療 一項網狀Meta 分析比較了HCC 合并PVTT 的多種治療模式，包括索拉非尼、放療、TACE、HAIC、TACE 或HAIC 聯合放療，以及TACE 聯合索拉非尼，結果發現TACE 聯合放療OS最好，而HAIC 聯合放療的疾病控制率最高[28]。有研究顯示，Child-Pugh B 級、腫瘤大小＞10 cm、浸潤/彌漫型、肝外轉移、甲胎蛋白＞150 000 ng/mL 以及放射劑量≤40 Gy 是TACE 聯合放療的PVTT 患者的獨立生存影響因素[29]。一項納入90 例PVTT 患者的隨機對照研究比較了TACE 聯合放療（TACE-RT）與索拉非尼的療效，其中放療針對PVTT，首次TACE 后3周內開始，劑量為45 Gy/2.5～3 Gy/f。結果顯示TACE-RT 組 的12 周PFS 率（86.7%vs.34.3%，P＜0.001）和OS（55.0 周vs.43.0 周，P=0.04）均明顯優于索拉非尼，11.1% 患者獲得降期并行手術治療[30]。TACE 與放療的優先順序也是臨床治療需要考慮的問題。一項國內研究比較了PVTT 患者行放療后介入（RT-TACE）或介入后放療（TACE-RT）的療效和安全性，經傾向評分匹配后，TACE-RT 組納入患者50 例，RT-TACE 組25例[31]。研究結果顯示兩組整體OS 及ORR 差異無統計學意義，而對于VP4 型，RT-TACE組mOS 更長（13.2 個月vs.7.4 個月，P=0.020）且肝功能惡化比例更少（9.5%vs.33.3%，P=0.044）。

日本一項回顧性研究中[32]，51 例VP4 型PVTT患者接受HAIC（單藥順鉑或者低劑量順鉑聯合氟尿嘧啶和干擾素）和PVTT 放療治療，整體ORR 為19.6%，mOS 和mPFS 分別為12.1 個月和4.2 個月，無患者出現治療后肝功衰竭。HAIC 聯合放療對于VP4 型PVTT 患者顯示出較好的療效和安全性。

2.2.3 系統聯合局部治療 TACE 聯合索拉非尼對HCC 患者OS 的改善尚存在爭議。近期，一項前瞻性研究顯示TACE 聯合侖伐替尼對于合并PVTT 和巨大腫瘤負荷的HCC 療效優于TACE 聯合索拉非尼（中位疾病進展時間：4.7 個月vs.3.1 個月，P=0.029；ORR：53.1%vs.25.0%，P=0.039），其中71.9%為PVTT Ⅰ/Ⅱ型，中位靶腫瘤直徑為9.8cm[33]。

一項國內3 期臨床研究顯示，與索拉非尼相比，HIAC（FOLFOX 方案）聯合索拉非尼治療HCC 合并PVTT 患者具有明顯更優的OS（13.37 個月vs.7.13個月，P＜0.001)、PFS（7.03 個月vs.2.6 個月，P＜0.001）和ORR（40.8%vs.2.46%，P＜0.001，RECIST），聯合治療組3/4 級治療相關不良反應發生率稍高（53.23%vs.42.15%，P=0.10）[34]。VP1～2/VP3/VP4 亞組中聯合治療的OS 均明顯獲益，12.8%患者獲得降期并手術，其中3 例病理完全緩解。

侖伐替尼和特瑞普利單抗聯合HAIC（FOLFOX方案）一線治療晚期HCC 的Ⅱ期臨床研究（LTHAIC 研究）納入36 例患者，中位腫瘤大小為11.2 cm，86.1%的患者合并PVTT。行聯合治療患者的ORR達63.9%，mPFS 為10.5 個月，3/4 級治療相關不良反應的發生率為72.2%，安全性可控，顯示出較好的前景[35]。其結果有待進一步大樣本研究驗證。

3 不可手術切除的HCC 合并PVTT 轉化治療

轉化治療是指將不可切除的腫瘤通過治療轉變為可切除腫瘤，從而延長患者的生存。既往研究中，10%左右HCC 合并PVTT 的患者可能通過放療、TACE、HAIC 或聯合靶向治療等獲得縮瘤降期并手術切除，且這部分患者預后往往也更好[24,27,30,34]。新興的免疫治療聯合靶向治療的ORR 可達24.3%～46%（mRECIST），并將不可手術切除HCC 的mOS 延長至19.2～22 個月[17-18,36-37]，為HCC 的轉化治療提供了重要的依據。國內一項前瞻性研究報道了33 例合并大血管侵犯的患者接受侖伐替尼聯合PD-1 單抗治療初步結果，14 例（42.4%）影像學轉化成功，10 例接受手術，6 個月RFS 率為60%[38]。目前，轉化治療已成為不可手術切除的HCC 的重要治療策略。如何選擇轉化治療手段，如靶向聯合免疫治療、TACE、HAIC、放療或者系統聯合局部治療等，需要考慮患者不可手術切除的因素，也需要對比研究進一步明確優選方案。同時關于轉化后手術切除時機、轉化手術后的輔助治療方案及時間等問題還需要進一步探索。

4 結語與展望

隨著HCC 診治進展，HCC 合并PVTT 患者預后已大幅度改善。然而，肝功能及體能狀態、腫瘤是否可切除、PVTT 分型以及有無遠處轉移等因素導致HCC 合并PVTT 患者存在較大異質性，患者同時也面臨著靶向治療、免疫治療、TACE 、HAIC、放療、手術等以及不同的聯合治療方法的選擇。由于PVTT 患者的異質性和治療方法的多樣性，依靠多學科（multidisciplinary team，MDT）團隊，包括肝病科、病理科、放射科、介入科、腫瘤科、肝臟外科等共同參與制定HCC 診療方案、優化患者管理尤為重要。采用MDT管理的HCC 患者生存明顯得到了改善。此外，期待有更多的研究探索不同臨床特征的PVTT 患者的優選治療方案，實現除PVTT 分型外，對HCC 合并PVTT 患者的進一步分層細化管理。