張慧 章真

隨著現代放療技術的進步，放射性損傷的發生率和嚴重程度明顯下降，但是仍有一定比例的患者出現不同程度的損傷，部分患者在接受腹盆腔放療中出現放射性腸損傷，包括結腸、小腸和直腸的損傷，其中直腸的損傷癥狀最顯著。放射性腸損傷包括急性放射性腸損傷和慢性放射性腸損傷。急性損傷在放療過程中及3 個月內出現，具有自限性特點，不影響放療的完成，多能在放療結束后逐漸恢復。慢性損傷表現為瘺、腸道狹窄和出血，少數嚴重者可能出現腸道大出血、腸穿孔和腸梗阻等，大多數放射性腸損傷程度較輕，少數為嚴重型，對患者生存質量產生明顯影響。國內外報道的放射性腸損傷的發生率有非常大的差異，主要與放療技術、劑量和同步用藥有明顯相關性，一些較早期入組的患者，接受的2D 放療技術，正常腸道組織無法明確限定體積，腸損傷的比率明顯比現代精確放療要高。前列腺癌和宮頸癌因為放療劑量較高出現放射性直腸損傷的比率較大。需要指出的是，極少數患者僅進行單純的放療，大多數是聯合化療、靶向治療、手術治療和免疫治療的綜合治療，因此放射性損傷的發生率并非單純由放療引起，而是綜合性治療的損傷。

急性和慢性放射性腸損傷的發生機制上存在差異，急性損傷主要是炎癥反應引起局部水腫和黏膜炎癥，主要表現為急性腹瀉、里急后重和肛門疼痛，重在預防，現代的精確放療技術明顯降低了急性反應的發生[1-2]。急性反應多能自愈，癥狀明顯的患者可給予相應的藥物治療減輕反應，保障放療的順利完成，常用的有止瀉劑緩解腹瀉，激素抗炎減輕水腫緩解里急后重和肛門疼痛等。慢性損傷主要由腸壁小血管的缺血和腸壁纖維化引起，主要表現為便血、狹窄和瘺等，晚期損傷一旦發生，往往需要數月、數年的修復和治療過程，需要對患者進行長期和整體的管理，包括藥物的治療、營養支持和菌群微環境的重建等。

1 藥物治療

急性放射性腸炎大多是自限性，隨著放療的停止逐漸恢復。慢性放射性腸損傷則恢復較慢，藥物治療是最常用的治療手段，對于癥狀明顯的患者藥物治療在一定程度可緩解臨床癥狀，減輕痛苦，但是目前為止缺乏非常有效的標準藥物，大多為各中心根據自身經驗進行治療。臨床上可供參考的治療指南包括美國結直腸外科醫師協會（ASCRS）《慢性放射性直腸炎臨床實踐指南》《中國放射性直腸炎診治專家共識（2018 版）》[3-4]，但這些指南或共識的證據多來自于小樣本的單中心、回顧性研究及少量的小樣本前瞻性研究，有高質量研究證據支持的治療方法并不多。

臨床常用的對癥治療的藥物包括全身用藥和局部灌腸治療。

1.1 全身用藥

放射性腸炎支持治療的全身藥物治療主要包括益生菌、抗生素類、非甾體類抗炎藥物和激素等。給藥途徑包括口服和靜脈。

1.1.1 益生菌 腸道內有種類繁多的菌群構成了腸道的微環境，動物和人體的研究顯示腸道放療后菌群發生了顯著改變，與放射性腸炎的發生有顯著相關性。益生菌可維持腸道菌群平衡，恢復腸腔正常pH 值，緩解放療急性期腹瀉等癥狀。現有的臨床研究顯示使用益生菌能夠顯著降低患者放療期間腹瀉、腹部疼痛和改善生存質量，臨床上常用的益生菌包括乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及乳酸菌[5-6]。

1.1.2 抗生素類 放療損傷腸道黏膜屏障可能導致腸道菌群易位，引起腸道感染，導致患者腹痛、腹脹加重。Cavci?等[7]對60 例患者的隨機對照研究對比口服美沙拉嗪及倍他米松灌腸±甲硝唑口服，發現加入甲硝唑后可改善便血與腹瀉的癥狀，以及增加內鏡下黏膜水腫和潰瘍緩解率。另有小樣本的隨機對照研究在出血性放射性腸炎患者中對比灌腸+口服抗生素（環丙沙星+甲硝唑）和4%福爾馬林局部灌腸，發現灌腸加口服抗生素組除改善便血及便頻癥狀外，腹瀉、控便能力、里急后重等癥狀得到明顯緩解[8-9]。另外在臨床工作中，全身應用激素+抗生素也常用于放射性損傷的治療，包括直腸的損傷和其他的放射性損傷，患者的癥狀有一定程度的緩解，但一般不長期使用。因此，患者癥狀嚴重難以緩解時可以考慮局部或全身加入抗生素。目前多數是小樣本的研究和臨床經驗，仍需要大樣本的研究加以驗證。

1.1.3 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥（柳氮磺胺砒啶、巴柳氮、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等）能有效抑制炎性介質的形成和釋放，從而抑制腸黏膜炎癥反應，減輕腸道損傷，是治療潰瘍性結腸炎的常用藥物。Kilic 等[10]的一項前瞻性隨機對照雙盲研究發現盆腔腫瘤患者（31 例）放療期間口服柳氮磺胺砒啶（500 mg，bid）與安慰劑對比，≥2 級胃腸道毒性發生率分別為20%和63%（P=0.017）。Jahraus 等[11]的研究顯示接受盆腔放療的前列腺癌患者（27 例）放療前5 天至放療結束后2 周服用巴柳氮（2.25 g，bid）對比安慰劑，腸道不良反應的癥狀（腹瀉、排尿困難、體質量下降、乏力、惡心嘔吐）明顯減輕，直腸炎的發生率分別為35.3%和74.1%。上述研究顯示非甾體類抗炎藥有較明顯的減輕放射性腸損傷的作用，但是均為較早期的小樣本研究。

1.1.4 激素 糖皮質激素是治療放射性損傷常用的藥物，其能抑制炎癥介質和細胞因子的產生和釋放，是炎癥性腸病的常用藥物。有動物研究和小樣本的臨床研究顯示糖皮質激素對放射性腸損傷有一定的緩解效果，而部分研究并未顯示其治療效果，目前仍缺乏大樣本的證據證實其在治療放射性腸損傷中的作用[12]。但在臨床過程中激素的靜脈和局部灌腸仍在使用，可以一定程度緩解患者的癥狀，尤其是肛門疼痛的癥狀，因為長期使用激素可能帶來不良反應，一般不推薦靜脈長期使用。

1.2 局部保留灌腸用藥

慢性放射性腸損傷一旦發生，需要較長時間的治療，長時間的全身用藥增加患者的住院負擔和不良反應。局部灌腸治療被認為是放射性腸損傷最有效的給藥模式，局部藥物濃度高，全身不良反應輕，可在家中自行操作，是臨床使用最廣泛的治療手段。灌腸的藥物種類繁多，有止血藥、激素、抗生素、黏膜保護劑、非甾體類消炎藥、生長因子、谷氨酰胺、福爾馬林等[13]。

1.2.1 硫糖鋁 硫糖鋁作為常用的腸黏膜保護劑，被廣泛用于治療放射性直腸損傷，是國內外均推薦的治療放射性腸損傷的藥物，不良反應小，效果肯定。硫糖鋁覆蓋在受損傷的黏膜表面，保護黏膜和促進潰瘍愈合[14]。Kochhar 等[15]針對放射性直乙狀結腸腸損傷進行了一項隨機對照試驗（37 例），實驗組為硫糖鋁灌腸（2 g）+口服安慰劑，對照組為強的松灌腸+口服柳氮磺胺吡啶，連續治療4 周，結果顯示硫糖鋁較激素聯合非甾體類抗炎藥有更高的臨床緩解率和內鏡愈合率。硫糖鋁不僅用于治療急慢性放射性腸炎，還能明顯預防放射性腸損傷的發生[16]。

1.2.2 福爾馬林 福爾馬林通過蛋白凝固作用損傷小血管用于治療出血性放射性腸損傷。有研究顯示其應答率高達80%～100%[17]。福爾馬林使用濃度為4%～10%，其可以通過直接灌注或通過內鏡下灌注，但是需要警惕的是福爾馬林局部治療可能出現比較嚴重的并發癥，包括嚴重疼痛、結腸炎、穿孔、狹窄、潰瘍或肛門失禁等。有報道發生嚴重并發癥的概率為1%～7%，因此臨床應用時需謹慎，特別是對于有瘺和深潰瘍的患者。

1.2.3 其他藥物 前述激素、抗生素、非甾體類消炎藥也可用于灌腸，另外促進腸道黏膜修復的生長因子和谷氨酰胺灌腸液有利于促進腸道損傷修復的速度。放射性腸損傷患者常合并有多種癥狀，單一藥物治療往往不能控制多種癥狀，上述灌腸藥若聯合應用療效可能會更佳，臨床上常使用多種藥物混合的復合灌腸藥物，但配方不近相同。

1.3 預防用藥

放射性腸損傷一旦發生，治療棘手、治療時間長，因此預防放射性腸損傷的發生，或減輕損傷的程度顯得尤為重要。現代的放療技術已明顯減少了放療不良反應，但放射性腸損傷仍然是盆腔放療受到挑戰的爭議領域[1]。除了物理技術的進步，藥物性預防是研究最多的方案。

細胞保護劑氨璘汀是被研究最多的抗輻射損傷的保護劑，用于減輕各種惡性腫瘤放化療的不良反應，放療前15 min 靜脈注射使用時對正常細胞具有選擇性保護作用。腫瘤支持治療多國學會（MASCC）/國際口腔腫瘤學會（ISOO）的胃腸道黏膜炎臨床實踐推薦使用氨磷汀預防急性放射性直腸損傷[18]。但是，氨磷汀本身的毒性和用藥的時間限制，使得在臨床應用過程中受到一定限制。此外，益生菌和硫糖鋁灌腸等治療放射性腸損傷的藥物也可能有一定的預防作用，但各研究的結論不一致，需要進一步驗證。本課題組正在進行一項“GM-CSF 對比硫糖鋁預防放射性直腸炎的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究”，希望能為預防放射性腸損傷帶來更好的證據。

2 營養狀態和心理狀態的評估和干預

腫瘤患者大多伴有營養不良，消化道腫瘤更容易出現營養不良問題。慢性放射性腸損傷的患者腸道的出血和狹窄導致營養的丟失和吸收障礙，導致營養不良的發生風險非常高[19]。有報道10%～20%腫瘤患者死于營養不良而非腫瘤本身[20]，因此患者在腫瘤治療和放射性腸損傷治療過程中的全程營養評估非常重要。用來營養篩查的量表和評估方法有多種，包括膳食調查、體格檢查、實驗室檢查、臨床癥狀和影像學評估等。歐洲臨床營養和代謝協會（ESPEN）對于腫瘤患者治療過程中的營養評估和干預進行詳細的推薦[20]。營養風險篩查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS-2002）和營養不良通用篩查工具（Malnutrition Universal Screen Tool，MUST）是兩個常用的營養風險篩查工具[21]。在治療過程中對患者進行飲食指導和營養干預。同時一些不良的生活習慣也可能導致放射性腸損傷的加重，如存在煙酒史等[22]，因此要向患者宣教養成好的生活習慣。

患腫瘤會引發患者的焦慮、抑郁等精神心理障礙，而心理狀態也會引發或加重軀體癥狀[23]。患者的精神心理狀態評估在臨床上通常被忽略，或者缺乏規范的評估和干預，患者在經歷了多次抗腫瘤治療后又出現嚴重的放射性腸損傷癥狀甚至嚴重的晚期并發癥，對其身心產生巨大的影響[24]。應積極多次與患者溝通，治療前和治療過程中應反復告知患者及家屬治療過程中及治療后可能出現的常見不良反應，使其充分了解，緩解患者和家屬在出現放射性腸炎后的緊張和焦慮，避免不良心理狀態的出現和加重，順利配合、完成放療療程。臨床上可采用SOMA 自評量表和GAD-7等自評量表評估患者的精神心理狀態及軀體癥狀，以準確規范地評估患者的心理狀態，及時進行干預[25-26]。

3 菌群移植

腸道接受放療后，腸道微生物的種類和數量發生變化與放療損傷相關[27-29]。糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是將特定人群糞便菌群通過一定方式轉移至患者體內，進而調節腸道菌群以達到治療目的的方法。菌群移植被用于多種疾病的治療，包括消化道疾病和非消化道疾病，如炎癥性腸病和自閉癥等。一些小樣本的研究將菌群移植用于治療放射性直腸損傷，Ding 等[30]報道了5 例放射性腸損傷患者在接受FMT 治療后，其中3 例患者的癥狀得到顯著改善，且治療安全性高，無明顯不良反應。李寧等[31]報道了2 010 例腸道疾病患者的菌群移植治療效果，其中127 例為放射性腸道損傷的患者，接受FMT 治療后3、12 和36 個月時，臨床改善率和治愈率分別達80%、70% 和60%。FMT 用于治療放射性直腸損傷呈現出較好的效果，但是尚處于初步階段，研究較少，菌群供體的選擇、給藥途徑、不良反應以及治療的穩定性需要更多的研究。

4 內鏡治療和手術治療

內鏡治療對于出血性放射性腸損傷有較好的效果，主要采用的是氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC），通過電凝達到止血的目的，對于出血嚴重的可能需要多次治療。APC 常見的治療并發癥有疼痛、黏液分泌和潰瘍，尤其是靠近齒狀線的部分神經分布豐富，疼痛感更強烈，少數患者會出現瘺、狹窄和穿孔的嚴重并發癥。臨床上常用于局部和全身止血藥效果不好的嚴重出血者，需警惕治療相關不良反應。其他的內鏡治療手段包括雙極電凝、內鏡射頻消融等。

外科手術是放射性腸損傷的治療手段之一，當慢性腸損傷出現嚴重腸梗阻、瘺、狹窄和腸穿孔以及頑固性大量出血且內科治療無效時，需要考慮外科的盡早干預。手術方式包括腸段切除、造瘺和修補術，根據患者出現的損傷類型選擇手術方式。出現嚴重慢性腸損傷的患者往往合并盆腔的纖維化、黏連和腸管缺血等復雜情況，增加手術的難度，需兼顧手術的安全性和患者生存質量的改善。

綜上所述，放射性腸損傷的處理流程見圖1。

圖1 放射性腸損傷的處理流程

5 結語與展望

放射性腸道損傷是腹盆腔放療常見的不良反應，以對癥支持治療為主。本文主要針對慢性的腸損傷的支持治療和全身全程管理進行進展的梳理，主要包括藥物治療、營養支持和心理干預，其中對癥支持治療的藥物對于急性、慢性腸損傷均有一定作用，在一些嚴重和急癥的患者中需要內鏡和手術的干預。目前的治療推薦多來自小樣本的研究結果，缺乏大型高級別的研究證據統一規范治療。如何預防放射性腸損傷的發生和減輕損傷的程度值得進一步探索，需要更多的大型多中心隨機對照臨床研究證實最優的預防和治療方案。新型的預防和治療性藥物的開發和臨床驗證，以及菌群移植等新的治療手段有望為患者帶來更多的希望。