利妥昔單抗聯合常規化療方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的療效及復發影響因素

耿素紅, 王微娜, 王曉娜

(遼寧省葫蘆島市中心醫院龍灣院區 血液科, 遼寧 葫蘆島, 125000)

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種淋巴造血系統腫瘤，也可發生于胃腸道，患者多以淺表部位的淋巴結腫大為首發癥狀，可合并低熱、夜間盜汗、體質量減輕等癥狀[1-2]。目前, DLBCL的標準治療方法是利妥昔單抗聯合CHOP的方案(R-CHOP方案，其中R為利妥昔單抗, C為環磷酰胺, H為阿霉素, O為長春新堿, P為強的松)，并通過增加方案的劑量密度來縮短療程間隙時間，從而獲得更好的療效[3-4]。從預后效果來看，仍有部分患者出現難治或復發，此類患者后續需接受自體造血細胞移植進行挽救性治療，但對年齡較大、合并癥較多的患者而言，存在較大的風險[5]。因此，探討DLBCL化療后復發的相關影響因素，并在治療前加以控制，對降低難治率或復發率具有重大的意義。本研究觀察R-CHOP方案的療效，分析復發的影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2018年1月—2021年1月收治的104例DLBCL患者的臨床資料，均在本院接受利妥昔單抗聯合常規化療。診斷標準: 患者均經本院組織活檢和B細胞免疫表型確診，檢測結果符合《血液病診斷及療效標準》[6]中DLBCL的定義。納入標準: ① 符合診斷標準且為初發DLBCL者; ② 臨床預測生存期≥3個月者; ③ 均經過2個周期或以上的R-CHOP治療者; ④ 基礎資料及相關臨床資料均完整，核對后無誤者。排除標準: ① 合并其他類型的惡性腫瘤者; ② 原發性中樞神經淋巴瘤者; ③ 隨訪丟失或拒絕隨訪調查者。

1.2 方法

患者均采取R-CHOP方案治療，根據患者癥狀進行解熱鎮痛及糖皮質激素治療。第1天按體表面積靜脈滴注375 mg/m2利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20080054); 第3天開始滴注600～1 000 mg/m2的環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32024654), 50～60 mg/m2表柔比星(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496), 3 mg/m2長春地辛(山西普德藥業有限公司，國藥準字H20056414); 每周1次, 3周為1個療程，共治療2個療程以上。每次CHOP方案的第1天滴注利妥昔單抗，第3天開始CHOP治療，每個療程間隔3周。第1個療程的第1～5天口服40 mg/m2潑尼松(天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H12020201)治療。

1.3 觀察指標

① 治療后，采用影像學手段檢查腫瘤狀態，參照DLBCL療效標準[7]評價患者的療效。治療后1個月內的CT測量淋巴病灶直徑<1 cm，PET-CT掃描結果正常(陰性)，未發現可觸淋巴結病灶，細胞活檢結果為陰性，定義為完全緩解(CR); 影像學檢查可見病灶，測量值低于治療前的50%, PET-CT掃描結果呈陽性，無新發病灶，定義為部分緩解(PR); 可檢測病灶體積為治療前的50%～75%, PET-CT掃描結果呈陽性，無新發病灶，定義為穩定(SD); 病灶直徑增大, PET-CT掃描結果呈陽性，或可見任何體積新發病灶，定義為復發或進展(PD)。總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。② 記錄患者的基礎資料，包括年齡、性別、免疫組織化學結果、B癥狀、腫瘤直徑、腫瘤基因突變分型等，通過電話、微信等線上方式和(或)線下門診方式對患者進行為期3個月的隨訪，每2周門診復查1次。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 臨床療效及預后

104例DLBCL患者中，療效達到CR者65例(62.50%), PR者16例(15.38%), SD者6例(5.77%), PD者17例(16.35%), 總有效率為77.88%(81/104)。隨訪3個月時，死亡21例，難治或復發37例，病情緩解46例。

2.2 DLBCL患者復發的影響因素分析

將37例難治或復發患者納入復發組, 46例病情緩解患者納入緩解組，對患者一般資料及臨床資料進行單因素分析，結果顯示，復發組B癥狀陽性率、中性粒細胞與淋巴細胞計數比值(NLR)、β2-微球蛋白(β2-MG)、紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平高于緩解組，血紅蛋白(Hb)、淋巴細胞與單核細胞計數比值(LMR)、血漿白蛋白(ALB)、高密度脂蛋白(HDL)水平低于緩解組，差異均有統計學意義(P<0.01), 見表1。

表1 DLBCL患者復發的影響因素分析

將復發組賦值為1, 緩解組賦值為2, 將上述具有統計學差異的指標納入多因素Logistic回歸方程，結果顯示, B癥狀、Hb、NLR、LMR、β2-MG、ESR、hs-CRP、ALB、LDH、HDL均為DLBCL復發的影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 DLBCL患者復發的影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

DLBCL是一種非霍奇金淋巴瘤，由細胞核超過2個正常淋巴細胞的大B細胞構成，且伴有彌漫性生長腫瘤，具有高度異質性[8-9]。臨床上常采用CHOP方案進行化療，并取得了一定的效果[10]。利妥昔單抗出現后，因其具有抗體依賴性，可與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合，使CD20不被內在化或從細胞膜上脫落，新的治療方案將其納入為未經治療的CD20陽性DLBCL治療方案中[11-12]。張冬華等[13]研究顯示, R-GDP方案(吉西他濱聯合地塞米松及順鉑)的總有效率為84%, 顯著高于單純采用GDP方案的50%。黃婧[14]研究發現, R-CHOP的總有效率達86.00%, 顯著高于CHOP的62.22%, 說明利妥昔單抗針對CD20陽性DLBCL的治療具有較高價值。但在上述研究的隨訪結果中，均出現較高比率的難治或復發患者，在選擇更換化療方案、改為放療或加用其他治療手段后，仍出現部分患者因不耐受或其他致死性副作用而致死的情況。

本研究104例DLBCL患者中, 81例患者的病情得到緩解，總有效率為77.88%。經過3個月的隨訪，出現21例死亡和37例難治或復發病例，復發率為35.58%。僅從數據結果來看，采用R-CHOP的療效較好。分析原因為CD20抗原表達于95%以上的B淋巴細胞型的非霍奇金淋巴瘤，而利妥昔單抗是針對CD20研制的抗體，利妥昔單抗與CD20結合后使之從病灶細胞膜上脫落，但不以游離抗原形式在血液中循環，因而不會與抗原競爭性結合，大大降低了CD20活性表達[15]。同時, DLBCL化療后短期內的復發率也較高，且在排除年齡較大或合并癥等因素后，接受新的治療方案仍無法有效遏制病情發展，該類患者的病死率較高[16]。

張靜等[17]研究發現，從腫瘤細胞生存環境、炎癥狀態、機體整體營養狀態來看，復發患者的各項指標均優于病情緩解患者。Hb是紅細胞內運輸氧的特殊蛋白質，由Hb分子通過運動和細小結構的改變來調節氧氣與Hb的4個位點的有效結合[18]。本研究復發組患者的Hb更低，表明患者的血氧運輸效率更低，可能存在貧血風險。從腫瘤細胞環境和炎癥狀態來看，復發組患者NLR、β2-MG高于緩解組, LMR水平低于緩解組, ESR、hs-CRP水平高于緩解組，說明復發組淋巴細胞明顯減少，所承擔的產生和運載抗體的功能下降，防御病毒感染的能力也隨之降低[19-20]。在多因素分析中，上述指標均為DLBCL復發的影響因素，據此初步推測ESR、hs-CRP可結合NLR、LMR、β2-MG成為DLBCL預后質量的潛在評估指標。

此外，本研究還納入ALB、HDL等指標進行回歸分析，發現低水平ALB、HDL也會影響DLBCL復發率。ALB在肝臟中合成，受機體營養狀態、激素平衡、血漿滲透壓等因素影響，可在機體需要時分解為氨基酸，以供組織合成其他蛋白質。HDL是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，具有運載周圍組織中膽固醇的作用[21-22]。低水平的ALB、HDL表明復發患者的營養狀態更差，且無法維持血管及肝臟代謝平衡。由此可推測，在多種因素影響下，復發患者機體免疫、水解代謝等功能均受到損傷，炎癥狀態和細胞毒性增強，導致短時間內病情惡化。

綜上所述，利妥昔單抗聯合常規CHOP方案治療DLBCL可以取得一定的臨床療效，但仍存在較高的復發率，而B癥狀陽性、淋巴細胞、炎癥狀態、機體營養狀態均是影響DLBCL復發的風險因素。