宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染用藥規律探析

劉曉 姜萌 王秋 李駿馳 余韜 吳曉梅

摘要：目的 運用數據挖掘技術探究中藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（High-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染的用藥規律。方法 檢索中國知網、萬方、維普、超星、CBM等數據庫中治療宮頸HR-HPV感染的方劑，并按照納入、排除標準進行數據篩選，運用古今醫案云平臺進行數據分析。結果 共計納入169首方劑，共涉及中藥194種，總計中藥頻次1866次，使用頻次最高的前24味藥物功效以清熱藥、補虛藥為主，性味以寒性藥和甘味藥為多，歸經以脾經、胃經、肺經、肝經為主，關聯規則分析展示出支持度≥0.24、置信度≥0.8的高頻中藥組合14條，通過聚類挖掘得到3首新方;二者均以健脾利濕、清熱解毒為主要治法。結論 治療宮頸HR-HPV感染方劑組方以扶正祛邪為基本原則，用藥以健脾祛濕、清熱解毒為主，以提高機體免疫力，使患者正復邪退。

關鍵詞：數據挖掘;宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染;中藥;用藥規律

中圖分類號：R752.9?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）05-0032-05

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤發病率中排第2位，且近幾年有年輕化的趨勢，成為嚴重威脅女性健康的疾病之一[1]。人乳頭瘤病毒現已知亞型有100多種，分為低危型、高危型[2-3]。HR-HPV感染后可依靠自身免疫力將病毒清除，一般需要8～10個月，但仍有約10～15%的35歲以上感染HR-HPV婦女由于其自身或病毒特質不能清除病毒，導致持續感染[4]?，F已證實HR-HPV持續感染是引起宮頸癌的主要原因[5]，故預防及治療HR-HPV感染成為預防宮頸癌發生的重要手段。但現在尚無明確治療HPV感染的特效藥物。

目前中藥治療宮頸HPV感染已取得一定進展，許多研究結果[6]表明宮頸HR-HPV感染患者采用中藥或中藥聯合西藥治療，較單用西藥治療者的HPV轉陰率明顯升高，療效更為顯著。通過檢索文獻，發現國內外對宮頸HR-HPV感染的中藥用藥規律的相關研究鮮有報道，故本研究擬對宮頸HR-HPV感染的用藥規律進行系統的梳理和總結。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“人乳頭瘤病毒/hpv”+“中醫/中藥/中西醫結合”為關鍵詞，檢索知網、萬方、維普、超星、國研、讀秀學術、CBM等8個中文數據庫獲取從建庫至2021年8月的相關文獻。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）文獻中明確診斷為宮頸HR-HPV感染并以中藥內服為治療手段者。（2）文獻中中藥治療宮頸HR-HPV感染結局判定有效者（P<0.05）。（3）重復發表的文章或相同的處方，只納入年限最早的文獻。（4）方劑信息完善，方藥組成完整者。

1.2.2 排除標準 （1）文獻中診斷為非宮頸HR-HPV感染者。（2）文獻中臨床判定治療無效者（P>0.05）。（3）以西藥為主、中成藥為主的療效觀察的文獻。（4）單純動物實驗、綜述、個案、名醫經驗、經驗理論探討的文獻。（5）無法獲取原文的文獻。（6）方藥信息缺失，方藥組成重復，外用中藥者。

1.3 數據錄入與分析 數據庫的建立：制定數據提取表格，并建立原始資料數據庫。全程采用雙人錄入法[7]，根據上述相關標準提取來源文獻名、方劑名稱、方劑組成以及藥味個數等信息并校對，確保數據錄入準確，若出現兩人錄入不一致，對照原文核實并修改。

數據預處理：由于數據來源于不同的時間與空間，故在中藥名的表達上存在差異，為便于數據統計分析，根據2020版《中華人民共和國藥典》[8]以及中國中醫藥出版社的“十三五”規劃教材《中藥學》[9]進行中藥名規范，如將“龍膽草”統一為“龍膽”，“露蜂房”統一為“蜂房”，“雙花”統一為“金銀花”等。

數據分析：數據分析軟件是由中國中醫科學院中醫藥信息研究所提供的“古今醫案云平臺（V2.3.8）軟件”（以下簡稱“古今醫案軟件”），通過古今醫案軟件提供的相關統計分析及關聯規則算法進行數據分析。其中支持度為包含藥材A、B的方劑數量占全部方劑數量的比值[10]。置信度為包含藥材A、B的方劑數量與所有含藥材A的方劑數量的比值[11]。提升度為包含藥材A、B的方劑數量與所有含藥材B的方劑數量的比值，體現了藥材A對藥材B在方劑中出現概率的提升能力[12]。所以同時考慮這三項指標，能更好地挖掘常用藥物組合和用藥規律。

2 結果

通過檢索及篩選后，共獲得相關文獻169篇，涉及處方共169首，處方為經方、自擬方，中藥劑型為中藥湯劑、散劑、配方顆粒和院內制劑。

2.1 高頻藥物使用分布 統計結果示：共涉及中藥194種，中藥頻次總計1866次。使用頻次≥23的藥物分別為白術、甘草、黃芪、黃柏、薏苡仁、土茯苓、白花蛇舌草、黨參、當歸、蒼術、茯苓等，共24味藥，以上藥物累計使用頻次1143次，累計占藥物總頻次（1866次）的61.25%，統計結果見表1。

2.2 高頻藥物功效類別分布 統計結果示：使用頻次≥23的藥物功效類別依次為補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥等，共6個藥類;以上藥類的藥物累計使用頻次1133次，累計占總頻次（1866次）的60.72%，統計結果見表2。

2.3 中藥性味歸經統計 統計結果示：使用頻次≥23的藥物四氣使用頻次從高到低依次是：寒性藥、平性藥、溫性藥、涼性藥，共4種藥性;以上藥性的藥物累計使用頻次1133次，累計占藥性總頻次（1866次）的60.72%。使用頻次≥23的藥物5味使用頻次從高到低依次是：甘味藥、苦味藥、辛味藥、淡味藥、酸味藥、咸味藥，共6種藥味;以上藥味的藥物累計使用頻次1705次，累計占藥味總頻次（2895次）的58.89%。使用頻次≥23的藥物歸經使用頻次從高到低依次是：脾經、胃經、肺經、肝經、心經、腎經、小腸經、膀胱經、大腸經、膽經，共10條經脈;以上歸經的藥物累計使用頻次2619次，累計占歸經總頻次（4551次）的57.55%。統計結果見表3、表4、表5。

2.4 基于關聯規則組方規律分析 通過預讀數據發現，支持度較低時中藥配伍規則繁雜，難以明確核心組方規律;逐步提高支持度后，當支持度為0.24、置信度為0.8時，可較好地反映中藥的潛在配伍規律;通過復雜網絡分析，當邊權重為80時，并采用網絡視圖的方式可更加直觀地認識方劑的核心中藥。統計結果見表6、圖1。

2.5 基于層次聚類分析的新方組合 中藥間的配伍規律研究是為了找到臨床用藥時更加有效的方劑組合。因此，選擇聚類分析算法中歐式距離、距離類型選擇最長距離法，對頻次≥30次中藥，以邊距為10進行數據分析，共得新方3首，統計結果見表7、圖2。

3 討論

中醫文獻中對“人乳頭瘤病毒感染”并無記載[13]，但根據多數患者帶下量多、性交出血等臨床表現，現代醫家將其歸于“帶下病”“赤白帶”等范疇進行辯證論治[14]。對于其病因病機，劉完素在《素問玄機原病式·附帶下》記載“故下部任脈濕熱甚者，津液涌而溢，已為帶下”，指出下焦濕熱蘊結，損傷任脈，故帶下量多?！端貑枴ぴu熱病論》又謂“邪之所湊，其氣必虛”;《靈樞·經脈》中云“虛則生疣”，表明了機體免疫力下降，邪毒可經陰戶上擾，侵犯子門?！陡登嘀髋啤氛J為“帶下俱是濕證”，即濕邪是帶下過多的主因。結合現代醫學對宮頸HPV感染的認識，認為其發病多因脾氣虛弱，正氣不足，外感濕熱邪毒所致，病位在子門，中醫治療多以健脾利濕，扶正祛邪，清熱解毒為基本原則。

3.1 藥物頻次分析 由表1對比可知，臨床中治療宮頸HR-HPV感染高頻常用中藥前3位中藥：白術、甘草、黃芪，占方頻率均為50%以上，即以四君子湯為基礎方加減應用。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，為益氣健脾的經典方劑，能夠增強機體免疫力。其中白術健脾益氣，燥濕利水;《本草求真》謂之：“為脾臟補氣第一要藥”。甘草補脾益氣、調和諸藥、清熱解毒?！侗静菡酚种^：“助參芪成氣虛之功”，故常與人參、黃芪、白術等補脾之藥配合使用治療脾虛氣弱。黃芪補氣升陽、生津養血，主入脾經，為補中益氣之要藥，《醫宗金鑒》謂之“可治正虛毒盛、托毒外達”，符合中醫對宮頸HR-HPV感染病因病機的認識。

3.2 藥物四氣五味、歸經功效分析 由表2、表3、表4、表5可知，高頻中藥分類體現出治療宮頸HR-HPV感染以健脾益氣、清熱燥濕解毒藥為主，利水滲濕藥為輔的特點。四氣比例體現出以寒為主、平溫并用的特點，五味比例以甘、苦味藥比例最多，歸經結果顯示，中藥主歸脾經、胃經、肺經、肝經。脾胃為“后天之本”“氣血生化之源”，患者正氣不足，應以健脾益氣、固護正氣為本，使氣血生化有源，肺主一身之氣、通調水道，以利濕邪，《傅青主女科》亦云：“……以脾氣之虛，濕氣之侵……”“……于是肝經之郁火內熾，下克脾土，……，致濕熱之氣蘊于帶脈之間”?！鹅`樞·經脈》謂之“肝足厥陰之脈，起于大趾叢毛之際，……循股陰，入毛中，環陰器，……”，由此可見，肝經若有濕熱之邪易導致宮頸HR-HPV感染;以上分析反映了方劑的組方特點與其病因病機的契合。其中補虛藥、利水滲濕藥尤以補助脾胃經為主，如薏苡仁，《藥性論》謂之“煎服之破毒腫”。清熱燥濕解毒藥歸經以肝經為主，如土茯苓、白花蛇舌草。

3.3 藥物關聯規則、聚類分析 由表6可知，中藥組合關聯表同樣體現出扶正祛邪的特點，如甘草→白術、黃芪→白術、黃芪→甘草等均為扶正清熱祛邪的中藥組合，與《萬氏婦人科·赤白帶下》中所云“帶下之病，……，兼虛兼火治之”的治法相合。現代藥理研究亦發現甘草-白術可增強機體免疫，抗病毒，白花蛇舌草-薏苡仁有抗腫瘤、抑菌、抗炎等作用。結合圖7復雜網絡展示圖可得出宮頸HR-HPV感染方劑的核心中藥，黃芪、黨參、白術、甘草補氣健脾，黃柏、土茯苓、白花蛇舌草清熱解毒;薏苡仁利水滲濕，與宮頸HR-HPV感染的基本治則相合。

由表9可知，從基于聚類分析的新方組合分析，新方1：黃柏、土茯苓清熱燥濕，解毒療瘡;白術、甘草健脾益氣，燥濕利水;配伍當歸補氣養血。此方可治療宮頸HR-HPV感染之脾虛濕熱證患者。新方2：白花蛇舌草清熱解毒，散結消腫，利濕;薏苡仁健脾利濕，解毒散結;黃芪、黨參補氣升陽，生津養血;主入脾經。四藥合用共奏扶正祛邪，解毒利濕之功。新方3：蒼術、茯苓健脾燥濕利水;柴胡疏肝解郁，升舉陽氣;金銀花、板藍根、半枝蓮清熱解毒;現代藥理研究表明此三味藥可抗病毒、抗炎、增強免疫。諸藥合用健脾燥濕，清熱解毒，可治療宮頸HR-HPV感染之濕毒蘊結證。

4 小結

綜上，本研究通過對治療宮頸HR-HPV感染方劑進行數據挖掘，總結并發現了其一般組方規律和潛在的中藥配伍規律，明確了治療宮頸HR-HPV感染方劑的核心中藥，其組方以扶正祛邪為基本原則，用藥以健脾祛濕、清熱解毒為主，使其正復邪退，有助于現代中藥處方優化。本研究的不足之處在于關于本病的中醫臨床研究的文獻數據較少，未能進行更加深入的分析。

參考文獻：

[1]SIEGEL R，NAISHADHAM D，JEMAL A.Cancer statistics[J].A Cancer Journal for Clinicians，2013，63（1）：11-30.

[2]CARON F，TREMBLAY S.Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer[J].Journal of Infectious Diseases，1999，180（5）：1415.

[3]曹澤毅.中華婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2010：30.

[4]馬文擎，王世宣.高危型HPV感染的防與治[J].實用婦產科雜志，2020，36（10）：731-734.

[5]WALBOOMERS J M，JACOBS M V，MANOS M M，et al.Human papilloma virus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J].Journal of Pathology，1999，189（1）：12-19.

[6]溫利娟，張云，薛曉鷗.中醫治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染臨床研究進展[J].天津中醫藥大學學報，2018，37（5）：437-440.

[7]王文，紀越，樊一樺，等.基于《中華醫典》挖掘白帶增多癥的用藥規律[J].西部中醫藥，2020，33（12）：56-60.

[8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2020：5.

[9]周禎祥，唐德才.中藥學[M].北京：中國中醫藥出版社，2016：8.

[10]王萌，李巖琪，王衛，等.基于關聯規則和熵聚類分析《臨證指南醫案》中治療淋帶方劑的組方用藥規律[J].中醫藥導報，2020，26（14）：156-159.

[11]韓鳳娟，胡斯雅，胡佳裕，等.基于數據挖掘的明清時期帶下病用藥規律研究[J].中國中醫藥信息雜志，2021，28（5）：32-36.

[12]王維，李志紅，姜尚上，等.基于古今醫案云平臺的名醫秦伯未膏方用藥規律研究[J].世界中醫藥，2020，8（15）：2494-2498.

[13]唐玉秋，馬一荻.中醫辨證治療宮頸HPV感染研究進展[J].天津中醫藥大學學報，2020，39（4）：476-480.

[14]吳露冰.中藥及其單體治療宮頸人乳頭瘤病毒感染宮頸癌的研究進展[J].現代中西醫結合雜志，2020，29（14）：1593-1596.

（收稿日期：2021-12-08）