基于計算機斷層血管造影特征的腦出血患者血腫擴大風險的預測模型分析

李建波, 耿 煒, 周 濤, 李曉鵬, 張 倩, 李曉蕾

(河北省邯鄲市第一醫院, 1. 神經外三科, 2. 腫瘤內二科, 河北 邯鄲, 056004;3. 河北省邯鄲市中心醫院 神經內三科, 河北 邯鄲, 056001)

腦出血是指腦實質內血管破裂引發的出血，是最致命的腦卒中類型，占腦卒中病例的18.8%～47.6%, 急性期病死率為30.0%～40.0%[1]。研究[2]顯示，腦出血發病后3 h內接受CT掃描, 28.0%～38.0%的患者可出現血腫擴張，并指出腦出血后血腫擴大是導致腦出血患者死亡的主要原因。因此，如何高效識別腦出血后血腫擴大高風險的患者成為臨床關注的熱點。CT掃描中的混雜征是提示血腫擴大高風險的有力預測因素[3]。ATSUMI H等[4]研究指出，斑點征可預測腦出血血腫擴大風險患者預后不良。梁奕等[5]指出CT“動態點征”是腦出血患者血腫擴大風險的預測因素。然而，增強CT掃描在部分基層醫院中的應用受到限制，混合征象與偽混合征也不易被基層醫務人員識別。計算機斷層血管造影(CTA)是通過向靜脈內注射對比劑，當含對比劑的血流通過靶器官時，行螺旋CT容積掃描并三維重建血管圖像的血管造影手段。與CT掃描發現“點征”相比, CTA“滲漏征”具有更高的敏感度和特異度。本研究建立基于CTA特征的預測模型，評估其預測腦出血患者血腫擴大風險的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫學倫理委員會批準后，選取2016年1月—2019年1月收治的88例腦出血患者為研究對象，其中男46例，女42例; 年齡60～80歲，平均(71.31±6.34)歲。納入標準: ① 符合《中國腦出血診治指南(2019)》[6]中有關腦出血的診斷標準者，并經CT檢查確診為腦出血; ② 首次確診為腦出血者; ③ 原發性腦出血者; ④ 入組前1個月內未進行抗血小板和抗凝治療者; ⑤ 出血量<30 mL者，且未行手術干預治療; ⑥ 簽署知情同意書者。排除標準: ① 合并嚴重的肝、腎等器官功能障礙者; ② 合并腫瘤者; ③ 既往存在腦血管疾病史者，如缺血性腦梗死、出血性腦梗死等; ④ 發生需手術治療的并發癥者，如腦室內出血; ⑤拒絕接受CTA檢查者; ⑥ 合并嚴重出血性疾病或凝血功能障礙者; ⑦ 依從性差，不能配合隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 CTA檢測方法: 采用德國西門子公司雙源炫速CT(SIMENS SOMATOM Definition Flash CT), 患者在檢測過程中仰臥，充分暴露頭頸部，啟動掃描檢查，以高壓注射器從肘部注射碘海醇造影劑90 mL, 速率5.0 mL/s。掃描參數設置為管電壓120.0 kV, 管電流160.0 mAs, 探測器層厚0.60 mm, 重建層厚0.75 mm, 重建層距0.50 mm, 球管轉速0.5 s/rot(rot為旋度)，數據采集器128.000 mm×0.625 mm, 螺距比0.90。分析的血管包括雙側頸內動脈和雙側大腦中動脈 M 1～3段，雙側大腦前動脈 A1～3段和基底動脈。

1.2.2 圖像處理: 掃描完成后將圖像上傳至CTA西門子工作站(syngo MMWP VE40B)的Dual Energy后處理卡中，采用容積再現(VR)、最大密度投影(MIP)和多平面重組(MPR)等顯示血管。

1.2.3 CTA圖像特征: 血腫的直接征象包括初始血腫體積，血腫的形態、部位、密度是否均勻，血腫是否破入腦室或蛛網膜下腔; 間接征象在西門子工作站的三維影像卡中觀察，采用冠狀位、矢狀位、軸位觀察血腫內及鄰近是否存在斑點征并進行評分。斑點征: 血腫位置出現強化灶并滿足位于血腫內、密度>120 Hu且與血腫周圍血管未見連續性。斑點征評分[7]: 斑點征數量(1分為斑點征1～2個; 2分為斑點征≥3個); 最大軸尺寸(0分為斑點征1～4 mm; 1分為斑點征>4 mm); 最大密度(0分為斑點征120～180 Hu; 1分為斑點征>180 Hu); 總分越高提示患者斑點征越明顯。CTA圖像特征由2名訓練有素且經驗豐富的醫生負責審閱。當2名醫生的評分存在差異時，由2名醫生共同討論并確定最終結果。

1.3 評價指標

① 收集患者入院時的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、體質量指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史等; ② 檢測患者的凝血功能相關指標; ③ 記錄2組患者的主要治療方式; ④ 入院時采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)、腦出血評分量表評估患者入院情況及腦出血分級評分(ICH-GS)。GC評分標準[8]: 通過測量患者睜眼反應、肢體運動及語言功能來評估患者神志狀況，總分15分，評分越高提示患者神志狀況越好。NIHSS評分標準[9]: 總分42分，分值越高提示患者神經功能障礙越嚴重。ICH-GS標準[10]: 總分6分，分值越高提示患者腦出血等級越高[8]。

1.4 血腫擴大

根據CT圖像特征將血腫擴大定義為(V2～V1)≥6 mL或[(V2～V1)/V1]≥33%, V2為CT掃描第2次的血腫體積, V1為CT掃描第1次的血腫體積[11]。

1.5 預測模型的建立

采用Cox回歸方程分析腦出血血腫擴大風險的預測因子，并構建預測模型。

1.6 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗; 計數資料采用[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗; 多因素分析采用Cox回歸方程; 通過R語言3.6.1版本建立列線圖預測模型;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

88例腦出血患者中, 29例出現血腫擴大，設為擴大組; 59例未出現血腫擴大，設為未擴大組。2組患者首次CT出血量、血腫密度、血腫形態、凝血酶原時間(PT)、NIHSS評分、CTA斑點征得分比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。對表1中存在統計學差異的相關因素進行賦值，見表2。根據單因素分析結果，以血腫是否擴大為因變量，Cox分析顯示首次CT出血量(HR=1.384)、血腫密度(HR=3.405)、PT(HR=1.510)、CTA斑點征得分(HR=4.883)是腦出血血腫擴大風險的獨立預測因子，見表3。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 相關變量賦值表

表3 多因素Cox分析結果

根據Cox回歸分析結果及擬合方程h(t,X)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+…+βmXm)建立列線圖預測模型，列線圖模型預測腦出血血腫擴大風險的一致性指數為0.850(95%CI: 0.758～0.917), 區分度良好，見圖1。經Bootstrap自抽樣方法對驗證集進行內部驗證，校正曲線顯示列線圖模型預測可能性絕對誤差為0.042, 一致性良好，見圖2。

圖1 腦出血患者血腫擴大風險的預測列線圖

圖2 腦出血患者血腫擴大風險預測模型的驗證曲線

3 討 論

腦出血是因各種原因引發腦內血管破裂而導致血液在腦實質內聚集的疾病，腦出血發病兇險, 30 d病死率為35%～52%, 其中腦出血后血腫擴大是腦出血相關死亡的主要因素之一[12]。有學者[13]通過建立預測模型識別腦出血血腫擴大高風險人群。ROMERO J M等[14]研究指出，斑點征是腦出血患者預后不良高風險的重要證據。腦出血指南[15]也提示，增強CTA斑點征是血腫擴大高風險的重要預測因子。本研究通過建立基于CTA特征的Cox回歸列線圖模型，以期實現腦出血血腫擴大高風險患者個體化的預測。

血腫擴大是導致腦出血患者神經功能缺損、腦損傷加重的重要原因，血腫擴大后溶血紅細胞中的鐵和血紅素會產生高度氧化和細胞毒性的環境，損害腦組織。CORDONNIER C等[16]研究指出，凝血障礙是繼發性腦出血的主要原因; LI Y G等[17]研究發現，長期使用抗凝藥物治療患者的腦出血風險及出血量顯著升高。本研究發現首次CT出血量(HR=1.384, 95%CI: 1.091～1.757,P=0.007)、血腫密度(HR=3.405, 95%CI: 1.007～11.520,P=0.049)、PT(HR=1.510, 95%CI: 1.103～2.065,P=0.007)是腦出血患者血腫擴大風險的預測因素。首次CT出血量增大提示大腦組織受壓范圍相應增大，受壓時間長，可能會破壞腦組織，增高血腫擴大風險; PT延長提示纖維蛋白溶解作用增強，抗凝血作用降低，凝血功能受損，患者顱內出現陳舊性凝血與出血尚未停止的不凝血共存的血腫密度不一致的狀態; 抗凝血酶被激活，形成不可逆性復合物，與內皮細胞糖蛋白結合使凝血酶失活，損傷患者凝血功能; 抗凝血通路被激活后可抑制絲氨酸蛋白酶，調節蛋白C受體活性而發揮抗凝作用，加大腦出血患者的出血量，增高腦出血患者血腫擴大風險。KURAMATSU J B等[18]研究也指出, PT降低導致患者出血量增大及血腫密度不一致的狀態，這將使腦出血患者再次出血風險升高2～3倍。因此，凝血功能異常、血腫密度及出血量是腦出血患者血腫擴大的風險因子。

本研究還發現CTA斑點征得分(HR=4.883, 95%CI: 1.547～15.414,P=0.007)是腦出血患者血腫擴大風險的預測因素, CTA斑點征高分患者血腫擴大風險較低分患者約高4.8倍。GE C等[19]研究指出，在腦出血患者CTA檢查中，在急性原發性血腫內1～2 mm大小的造影增強灶或CTA上存在高密度物質(CTA斑點征)，提示患者出現血腫擴大風險增加4倍。HUSSEIN O等[20]指出CTA斑點征得分>2.5分是腦出血患者血腫擴大的強預測指標。腦出血及腦出血后血腫擴張歸咎于生發基質脈管系統的固有脆弱性和腦血流的波動。腦出血后血管損傷，腦血管系統中發芽基質應激性地產生血管快速生成作用，大腦由于缺乏周細胞、纖連蛋白而導致大量未成熟血管生成，導致生發基質脈管系統的脆弱性增加，加之腦血流量的波動會引起脈管系統的破裂或繼發性破裂，最終導致在CTA檢查過程中造影劑從破裂的血管中滲出而形成CTA斑點征。腦血流也可從破裂處滲出，同時隨著腦血流量的波動性而持續沖擊破裂處，可加重脈管系統的破裂情況，增高腦出血后腦血腫擴大風險。

本研究Cox分析結果顯示，列線圖模型預測腦出血患者血腫擴大的一致性指數為0.850, 區分度較好，經Bootstrap自抽樣方法對驗證集進行內部驗證，校正曲線顯示列線圖模型預測可能性絕對誤差為0.042, 一致性良好。此結果再次證實應用首次CT出血量、血腫密度、PT、CTA斑點征建立列線圖預測模型可用于識別腦出血血腫擴大的高危患者。在治療過程中，臨床醫生可根據每例患者首次CT出血量、血腫密度是否一致、PT及CTA斑點征得分建立列線圖預測模型，計算腦出血患者血腫擴大的具體風險值，并對高危患者進行早期干預。本研究的局限性: 首先，本研究僅納入出血量<30 mL的腦出血患者，樣本量相對較小; 其次，僅納入了保守或微創手術治療的腦出血患者，研究結果可能存在偏倚，后期需加大樣本量進行研究。

綜上所述，首次CT出血量、血腫密度、PT、CTA斑點征得分是腦出血患者血腫擴大的獨立預測因素，基于此建立的預測模型能為臨床醫師識別腦出血血腫擴大高危患者提供指導。