我們能戰勝超級細菌嗎

□ 方陵生

超級細菌如何進化出耐藥性

英國科學家亞歷山大·弗萊明于1928 年發現了青霉素，這標志著抗生素的問世。在細菌對人體器官、組織造成嚴重破壞之前，抗生素可以輕松有效地殺死它們。但是在接下來的時間里，人類對抗生素太過于依賴，使用太多、太頻繁。醫生給一些沒必要使用抗生素的患者開抗生素；清潔產品制造商在肥皂和洗碗液中加入抗菌化合物；產業化農業將抗生素混入家畜飼料中，因為抗生素不僅有助于家畜抵抗疾病感染，還能讓家畜長得更快更肥。

因此，大量的抗生素被水沖入污水管道中，流入細菌生活的水體和土壤中。結果，幸存下來的細菌進化出了抵御抗生素的突變體，這些幸運的突變體繼續生長、復制和傳遞抗生素抗性基因。

不同種類的細菌對抗抗生素的方式也是不同的。有些變異基因可產生特定的外排轉運蛋白，將侵入細胞的抗生素分子“押送出境”。生物體可依靠轉運蛋白將一些物質帶進和帶出細胞，通常轉運蛋白負責引入營養物質并排出廢物和有毒物質。對于細菌來說，抗生素就是有毒物質，有些細菌通過進化產生新的轉運蛋白，找出并排出有毒的抗生素分子，然后這些細菌就可以繼續生存和復制。

還有一些類型的細菌有雙層細胞膜，兩層之間的原生質被稱為周質。細菌將產生的抗生素裂解酶釋放到周質內，一旦抗生素進入，這些酶就會像一把把分子剪刀一樣，將它們撕成一堆分子碎片。

細菌還可通過多種途徑從彼此身上獲得抗生素抗性基因。有的從死亡細菌中提取抗性基因，有的從進入細菌細胞的病毒中獲得抗性基因。還有一些細菌可以交換基因，互為對方打開細胞壁，交換遺傳物質。我們可以想象這樣一個場景——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌湊近沒有耐藥性的葡萄球菌，低聲道：“噓!我終于想出了如何對付這個討厭的甲氧西林的辦法，你湊近一點，我與你分享我的秘密。”

爭取領先一步擊敗超級細菌

計算生物學家正在使用數學和統計技術對細菌的進化進行預測。他們希望能夠預測細菌的特定突變序列，以及細菌如何通過這些突變進化出對抗生素的耐藥性。他們相信，利用細菌產生耐藥性的遺傳和生物學機制，可以幫助我們預測它們未來對藥物可能的反應。

研究人員通過基因檢測工具來了解細菌的基因突變可能產生的進化優勢或缺陷。他們對許多不同的突變進行培養和實驗觀察，測量每一種突變的生長速度，以及這些突變對細菌生長的影響，然后確定這些突變是否具有進化優勢。有些突變會徹底消滅細菌種群，另一些突變賦予種群快速生長和繁殖的超級力量。這種預測方法的一個巨大優點是用途廣泛，它不僅可以用于預測微生物細胞的進化，還可以用來預測腫瘤細胞的進化。

在最近的一項研究中，研究人員在酵母細胞中插入了多種突變，并測量它們的生長速率，觀察和預測哪些突變會給生物體帶來生長優勢。預測算法依賴于數據和機器學習。算法關于細菌或真菌等微生物的信息了解得越多，其預測就越精確和有意義。類似的實驗可以用來研究細菌的耐藥性和演變，看看哪些突變會讓細菌有能力對抗抗生素。研究結果有助于開發更有效的抗生素。

假設人們開發出一種新的抗生素，研究人員可以借助預測模型，預測細菌用來降解上一代抗生素的酶會如何轉變為降解這種新的抗生素的酶。這樣制藥公司就可以領先細菌一步。

準確的耐藥性預測也可以緩解開發新抗生素的壓力。例如：預測模型預測細菌A 會對抗生素X 產生耐藥性，然后對抗生素Y 產生耐藥性，接著對抗生素Z 產生耐藥性。但是，對Y 和Z 的適應可能會削弱細菌A 對抗生素X 的防御能力，甚至使其完全失效。這意味著這種細菌將再次對抗生素X 敏感，于是人們不再需要開發新的抗生素來對付它。

準確的預測還可以讓醫學研究人員控制或促進致病微生物的進化。如果我們了解特定細菌如何在其適應環境的過程中進化，就可以設計針對性的藥物治療策略。假設一種特定的藥物會促使細菌種群進化出耐藥性，而另一種藥物能夠破壞這種進化，我們可以先利用第一種藥物將細菌推向進化的高峰，然后利用第二種藥物摧毀高峰。這就好比給細菌設置了一個陷阱。

雖然這些藥物陷阱可能無法很快出現在我們的生活中，但針對細菌進化的預測模型最終可能會幫助我們在與微生物的進化競賽中取得進展。一旦這些預測模型起作用，人類將恢復對細菌的進化優勢，我們可以通過領先超級細菌一步來擊敗它們。超級細菌會不斷攀登進化的高峰，而我們會穿戴好“抗生素盔甲”在那里等待著它們。