早孕期母體血紅蛋白水平聯合血管內皮功能檢測對子癇前期的預測價值*

李 蕊 何 梅 邱 夏 何 靜 黃 麗 程榮鳳

川北醫學院附屬醫院婦產科，四川省南充市 637000

妊娠滿20周后新發高血壓并伴有尿蛋白稱為子癇前期(Preeclampsia，PE)。其基本生理病理變化是全身小血管痙攣和血管內皮損傷，早期預測子癇前期，對預防疾病發生、減輕母兒并發癥具有重要意義。近年研究發現，早孕期母體血紅蛋白水平增高可能與子癇前期發生有關[1-3]。而肱動脈血流介導的血管擴張(Flow-mediated dilation，FMD)是臨床應用最為廣泛的外周血管內皮功能檢測方法。本研究擬通過分析早孕期母體血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)水平及FMD值對子癇前期的預測價值，探索可能預測子癇前期發生新的有效指標，為高危患者的篩查、預防及干預提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年6月—2020年3月于我院建檔進行規律產檢及分娩的單胎孕婦。排除標準：(1)除子癇外，發生其他妊娠合并癥及并發癥；(2)有免疫、血液、內分泌等系統疾病；(3)有心臟、腎臟等嚴重疾病；(4)有吸煙飲酒史；(5)染色體異常孕婦；(6)貧血(Hb值<100g/L)的孕婦；(7)隨訪過程中失訪或數據不全的孕婦。所有患者均簽署知情同意書。共納入995人，排除211人，最終獲得有效數據784人。

1.2 方法 在孕11～13+6周使用GE VOLUSON E8、三星WS80彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率7～12 MHz，檢測肱動脈血流介導的舒張功能。具體方法參照《中國血管健康評估系統應用指南(2018第三次報告)》。在安靜適宜溫度的操作室，患者取仰臥位，于患者肘關節上2～5cm處顯示肱動脈。測量肱動脈血壓計袖帶加壓阻斷前后內徑，各取3次測量平均值。FMD=[(肱動脈充盈后內徑-肱動脈基礎內徑)/肱動脈基礎內徑]×100%。根據第9版《婦產科學》診斷標準將符合納入排除標準的孕婦分為子癇前期組及正常對照組。以Hb水平100～130g/L為正常，Hb水平>130g/L為增高。

2 結果

2.1 正常組與子癇前期組一般情況的單因素分析 最終完整獲得有效隨訪數據784人，其中子癇前期組60人，正常對照組724人。正常對照組與子癇前期組相比，Hb值、FMD值、年齡、孕前BMI及早孕期血壓具有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般特征比較

2.2 回歸分析設計及變量賦值 以妊娠結局是否發生子癇前期為因變量；以單因素分析有統計學意義的各項指標為自變量，建立Logistic多元回歸模型。見表2。

表2 回歸分析變量賦值

2.3 影響是否發生子癇前期的妊娠情況的多因素分析 Logistic回歸分析提示：子癇前期組與正常對照組孕婦間年齡、BMI、Hb值及FMD有顯著性差異(P<0.05)。年齡>35歲、高BMI值、高Hb值是子癇前期的危險因素，高FMD值是保護因素。年齡>35歲患者發生子癇前期的風險是<35歲患者的2.136倍，Hb值高水平組發生PE的風險是正常組的2.799倍。見表3。

表3 Logistic回歸分析子癇前期的發生與部分因素的關系

2.4 早孕期FMD值及Hb值對子癇前期的預測價值 ROC曲線分析顯示，FMD值及Hb值的曲線下面積(AUC)分別為0.596(95%CI：0.507～0.685)、0.672(95%CI：0.583～0.761)，兩者聯合診斷的AUC為0.709(95%CI：0.630～0.788)。見表4、圖1。

表4 各項指標對PE的診斷價值

圖1 FMD、Hb單獨及聯合預測子癇前期的ROC曲線

3 討論

子癇前期是妊娠期特有疾病，常導致母體各臟器損傷、胎盤血流灌注功能下降，胎兒生長受限，甚至死亡，是危害母兒健康的主要原因之一[4-5]。既往報道發生率為3%～10%[6]。目前其發病機制尚未完全明確，主要認為是子宮螺旋動脈重鑄障礙及血管內皮損傷[7]。多項研究表明16周以前使用小劑量阿司匹林可以降低高危孕婦PE發生率[8-9]。因此早期預測子癇前期風險具有重要意義。

血紅蛋白是用于評估孕婦生理狀況及營養狀態的指標之一。在過去的研究中，大多致力于關注低水平的血紅蛋白對孕婦產生不良妊娠結局的影響，而對高水平的Hb值則被認為是營養狀況良好的表現。然而越來越多的研究表明高Hb值可能也會對某些不良妊娠結局或并發癥相關。Chen Wang等[1]通過回顧性分析認為，在中國婦女中，早孕期血紅蛋白水平與子癇、妊娠期糖尿病及早產相關等。國外一項薈萃分析顯示母體高血紅蛋白(>130g/L)與SGA、死產、先兆子癇和妊娠期糖尿病的風險增加有關[2]。國內李鑫等認為，高Hb的孕婦較中、低Hb孕婦發生妊娠期高血壓疾病風險增加[3]。高血紅蛋白可能導致的病理生理改變為：(1)血紅蛋白水平過高，導致血液黏度增加及血容量減少，全身血液循環不能適應胎盤灌注需要，胎盤血流減少、減慢而導致缺血、缺氧，同時母體的腎素—血管緊張素系統代償性反應失調，導致全身小動脈痙攣，隨之出現PE的一系列癥狀。此作用機制已被體外胎盤灌流實驗證實[10]。(2)游離的Hb可結合不活躍的NO，血管舒張功能受限，導致血管內皮功能受損。這與子癇前期的發病機制一致。本研究中發現Hb值高水平組孕婦發生PE的風險是正常組的2.799倍，高水平Hb是子癇前期的危險因素。Hb診斷PE的ROC曲線下面積為0.672(P<0.05)；當臨界值為130.5g/L時，靈敏度為67.0%，特異性為85.4%。結果提示早孕期Hb水平對PE具有一定預測價值。

子癇前期的發病機制之一是血管內皮損傷，這一改變可于孕早期出現。而肱動脈內皮依賴性血流介導的血管擴張(FMD)值利用高頻超聲檢測血管內皮功能，其具有無創、可重復，操作簡便等優勢，是臨床上使用最廣泛的檢測外周血管功能的方法。已有研究表明，妊娠早期肱動脈FMD降低的孕婦最終可發展為子癇前期，并且這一改變的出現早于子癇前期臨床癥狀的出現[11]。另有研究表明FMD、血管內皮損傷與內皮細胞釋放NO具有明顯的相關性[12-13]。國內萬映等[14]采用FMD評價妊娠高血壓綜合征(PIH)患者分娩后血管舒張功能，認為PIH患者分娩后存在內皮依賴性血管舒張功能受損，且重度子癇前期患者血管內皮功能受損程度更重。目前研究對FMD是否對PE具有預測價值存在爭議。Webster RP[15]提出FMD可作為PE的生物標志物；一項包含654名孕婦的研究也認為FMD對PE具備預測價值[11]。而Priyanka Garga等的研究表明FMD值不具備預測價值[16]，同時其作為子癇前期的一個早期預測指標及療效評定指標的有效性尚需要進一步研究。本研究中嘗試通過檢測孕婦肱動脈FMD值來預測PE的發生風險。結果顯示子癇前期組較正常組早孕期FMD值顯著降低(P<0.05)。FMD預測子癇前期的ROC曲線下面積為0.596，靈敏度72.5%，特異性74.4%。本研究認為單獨應用FMD對PE預測價值有限。

本研究中發現FMD及Hb值的ROC(95%CI)AUC分別為0.596(95%CI：0.507～0.685，P<0.05)、0.672(95%CI：0.583～0.761，P<0.05)，而兩者聯合診斷PE時AUC為0.709(95%CI：0.630～0.788，P<0.05)，靈敏度79.1%，特異性81.4%，約登指數0.605，優于兩者單獨診斷時，提示兩者聯合對預測子癇前期的準確性高于單獨預測，更具有積極意義。Hb值由孕婦常規檢查即可獲得，FMD具有無創、操作簡便、易于重復的優勢，兩者聯合應用，數據易于獲取、且直觀，便于臨床應用。本研究為單中心研究，且陽性病例相對不足，有待擴大樣本量進行多中心研究，進一步驗證研究結果。

綜上所述，妊娠早期高Hb水平和低FMD值可能與子癇前期的發生有關。早孕期聯合母體Hb及FMD值對子癇前期具有一定的預測價值，有望成為新的預測指標，為子癇前期的早期防治提供依據。