幽門螺桿菌感染與腸易激綜合征關系的研究進展*

王紀月 薛永順 郝英霞

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸病，其特征是反復的腹部不適或疼痛，常伴有排便習慣改變，是一種世界范圍內的多發病。全球范圍內，IBS 發病率從1.1%到45%不等，總患病率約為11.2%，并且有逐年上升的趨勢。高發病率對社會各方面的影響不容忽視。目前認為IBS 可能與胃腸動力學異常、內臟高敏感性、腦-腸軸調節異常、胃腸道炎癥、腸道微生態失衡和精神心理等多種因素有關[1]。其中，微生態失衡為一大熱點。Duan 等[2]發現，與健康人相比，IBS 患者厚壁菌門、梭狀芽孢桿菌增多，類桿菌減少，腸道菌群的豐度降低。

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性桿菌，被認為是消化性潰瘍、慢性胃炎、胃惡性腫瘤和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等多種消化道疾病的潛在致病因素[3]，是最常見的胃腸病原體之一，我國Hp 的感染率高達50%以上。近年來有文獻提出新觀點，IBS 患者Hp 的感染率高于一般人群，Hp 感染可能與IBS 有一定的相關性。在此基礎上，有研究發現，根除Hp 會明顯改善IBS 患者的癥狀。然而這些結論仍存在爭議。因此，本文主要對Hp 感染與IBS 的關系的研究進展進行綜述。

1 IBS患者中Hp的流行情況

Hp 感染在全球普遍流行，從統計學上看，發展中國家的Hp 感染率約為50.8%，發達國家約為34.7%；男性Hp 感染率約為46.3%，女性約為42.7%；成年人的Hp 感染率（48.6%）明顯高于兒童（32.6%）[4]。一項薈萃分析顯示，在云南、上海、臺灣、浙江、瑞典、巴基斯坦、美國等地，IBS 患者Hp 感染率分別為53.7%、60.9%、47.8%、61.7%、38%、68%、20%[5]。在亞洲，IBS 組的Hp感染率顯著高于健康對照組，而在歐洲、美洲等地，IBS 組與對照組的Hp 感染情況無明顯差異，這可能與經濟條件有關[5]。因此不同地區和種族的IBS 患者的Hp 感染率存在顯著差異。

自1989 年以來，一系列基于共識的IBS 羅馬標準開始發布并定時更新。有研究指出，依據羅馬Ⅲ診斷的IBS 患者與Hp 感染之間存在正相關，而羅馬Ⅳ診斷的IBS 患者與Hp 感染之間存在負相關[5]，究其原因，可能是因為羅馬Ⅳ較羅馬Ⅲ更加嚴格，導致那些與IBS 相似但不符合IBS 診斷標準的人群被剔除。

IBS 在一定程度上合并焦慮、抑郁，所以IBS患者一般具有較強的自行檢測Hp 的意愿，這一現象可能會導致IBS 的Hp 檢出率升高。另外，不同的檢測手段敏感度不同，檢測出來的Hp 感染率也不同。目前的檢測方法包括尿素呼氣試驗、糞便抗原、血清學、內窺鏡檢查、組織學檢查、快速尿素酶試驗、細菌培養和PCR 試驗等[6]。不同的研究選擇不同的Hp 檢測方法和IBS 診斷標準，增加了研究結果的異質性。

2 Hp參與IBS的可能機制

IBS 的發病機制尚未得到很好的闡述，目前認為是由多種病理生理學的改變導致了腹痛和腸道運動紊亂的標志性癥狀。現腸道菌群的改變與IBS 之間的關系已經在研究和臨床領域引起了廣泛的關注。微生物群參與IBS 的機制不同，包括腸道和結腸運動、內臟敏感性、腸黏膜屏障和神經免疫信號，以及腦-腸-微生物群軸[7]。小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）指由增加的微生物數量或由遠端腸道菌群異位到小腸引起吸收障礙的疾病狀態。有研究表明，SIBO 在IBS的發生中起重要作用[8]。在健康狀態下，微生物生態系統可以保持宿主正常的生理功能，如代謝、營養、抗菌保護、維持腸黏膜的完整性和調節免疫反應等[7]。出現SIBO 時，表現為微生態失衡，不同的人需要不同的時長來恢復他們原來的平衡，但最終，一些人會患IBS[9]。

Hp 的細胞成分可通過消化道傳播，因此Hp 感染的影響不僅發生在胃和十二指腸近端，而且也可作用于小腸和大腸[10]。Hp 感染導致腸道菌群發生變化，同時，Hp 感染的患者更容易檢測出SIBO 陽性，但在根除Hp 治療后，SIBO 患者的癥狀可以得到一定程度的緩解[11-12]，這說明Hp 感染與SIBO 和IBS 之間有一定的關系。

Hp 的CagA（細胞毒素相關基因A）和VacA（空泡細胞毒素A）可引起全身炎癥，并且與IBS 的發病機制有關。全身炎癥可刺激IBS 患者腸道內的淋巴細胞（T 淋巴細胞）和肥大細胞、內分泌細胞、腸嗜鉻細胞、活化巨噬細胞水平顯著增加，從而促進分泌IL-1、5-HT、P 物質（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）等促炎細胞因子和神經遞質，這些物質一方面可直接作用于腸道的免疫系統，增加腸道黏膜的通透性；另一方面反作用于腦腸軸，超量的5-HT 激活迷走神經傳入核，迷走神經將感覺和微生物信息從腸道傳遞到大腦，促使大腦產生緊張、焦慮情緒，引起內臟高敏感[13-14]。Hp 誘導的炎癥還會增強患者的應激反應，并影響下丘腦-垂體-腎上腺軸[15]。與此同時，Hp 可以通過兩種途徑影響免疫系統，一是刺激部分胃腸激素的分泌，二是增加腸平滑肌的神經反應性[16]。上述所有因素最終都會導致IBS 樣癥狀，并進一步延長腸道微生態失衡狀態。值得注意的是，一項最新研究提出，某些遺傳基因會導致IBS，而這些基因的存在會增加Hp的易感性[17]，這一點是之前較少被報道的。

3 Hp感染與IBS的相關性

Hp 感染與IBS 的關系一直存在爭議。陳濤等[18]探討了Hp 感染與IBS 之間的關系，結局指標為Hp 陽性組和Hp 陰性組IBS 的發病率，最終認為Hp 感染與IBS 有關，與Ding 等[19]、Zhe 等[20]的結果一致。一項來自中國云南省的研究表明，在人數（n=335）、性別比、年齡構成和BMI 相似的前提下，腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）患者的Hp 感染率顯著高于健康對照組，兩組之間有統計學意義，各年齡段之間做比較，41～50 歲IBS-D 患者人數最多，Hp 感染率亦最高[21]。屈天生等[22]在2018 年調查了胃十二指腸疾病患者的Hp 感染情況，認為IBS與Hp 感染之間存在一定的關系。然而，有些研究得出相反的結論。伊拉克的一項研究表明，健康對照組的Hp 感染率（58%）高于IBS 患者（43%）[23]。Sykora 等[24]的前瞻性觀察性研究表明，IBS 患者中檢測到Hp 的頻率并不高于對照組，但由于56 例腹痛患者中只有5 例外患有IBS，這將對試驗結果產生重大影響。期待在未來進行更多的研究，以提供更全面的數據。

Xiong 等[25]將中國廣東省來自8 家醫院的502 例ISB-D 患者列為研究對象并進行多中心回顧性分析，最終發現其中206 例Hp 陽性，感染率為41.04%，甚至略低于廣東省普通人群（42.01%）。更引人注意的是，41～50 歲人群IBS-D 的患病率最高，但他們的Hp 感染率最低，盡管這些以年齡劃分的組別之間的感染率沒有顯著差異。事實上，不同水平的醫療機構Hp 檢出率是有差異的，并且從2012 年發展至今，Hp 的檢測技術越來越成熟，這可能導致Xiong 等[25]的研究結果有所偏差。區別于國內最常選擇的14C-尿素呼氣試驗，Al-Damarchi 等[26]和Odhar 等[27]分別采用幽門螺桿菌糞便抗原檢測、幽門螺桿菌IgG 抗體血清學檢測方法，最后均未發現Hp 與IBS 之間存在顯著相關性。Kim 等[28]、Salem等[29]也認為，沒有明確證據支持IBS 與Hp 之間的關聯，這與Ng 等[30]的研究結果相一致。然而，這可能因為Ng 等[30]的薈萃分析樣本量較小，文章異質性較高。

在此基礎上，有些學者進一步針對IBS 進行了亞組分析。陳濤等[18]研究發現Hp 陽性組腹瀉型、便秘型、混合型、不定型IBS 的發病率與Hp 陰性組比較，差異均無統計學意義。一項來自福建省的研究也認為，Hp 感染與IBS 之間有明顯相關性，但與IBS 分型無關[22]。然而，Al-Damarchi 等[26]則發現Hp 感染陽性者中，腹瀉型IBS 的構成比（38%）顯著高于便秘型（23.8%），可能是因為IBS-D 患者的腸道菌群更容易發生變化，并且常常有胃腸道感染病史，增加了Hp 的感染概率。綜上所述，Hp 感染與IBS 之間的關系仍不能明確，需要通過大量的研究繼續探索。

4 根除Hp與IBS治療

雖然大多數由Hp 引起的感染都是無癥狀的，但這種微生物與多種疾病有關，并被歸類為Ⅰ類致癌物[31]。根據美國胃腸病學會和加拿大胃腸病學協會指南，建議對60 歲以下的消化不良患者進行無創性Hp 檢測，如果檢測結果呈陽性，建議根除Hp[32]。但事實上，隨著抗生素耐藥性及敏感性的增加，根除Hp 也會產生一定的不良反應，并非所有Hp 感染者都要行抗Hp 治療，需要權衡利弊。

目前IBS 的治療包括抗生素、低劑量抗抑郁藥、益生菌、解痙藥、瀉藥與止瀉藥、5-HT 受體拮抗劑及一些飲食療法等，然而，藥物引起多重副作用的不足，導致人們越來越期望更具針對性的治療方案。有趣的是，在IBS 患者中經常檢測到Hp 的存在，那么對于IBS 來說，Hp 根除是否對IBS 臨床癥狀緩解有利，各位學者意見不一。

在楊艷等[21]的研究中，對2015 年入組的伴有Hp 感染的IBS 患者行四聯抗Hp 治療，按照Hp 根除成功與失敗情況分為觀察組與對照組，分別評估兩組治療前、治療后4 周和6 個月患者的臨床癥狀，發現兩組之間各單項癥狀均無明顯差異，總體療效差異亦無統計學意義。而陳濤等[18]表明，Hp 根除成功組IBS 的癥狀緩解率為76.9%，Hp 根除失敗組IBS 的癥狀緩解率為43.8%，差異有統計學意義。依據上述文章中設定的分組方法，觀察組與對照組實際上都接受了抗Hp 治療，只是結果不同，筆者認為在某種程度上沒有可比性。于是，屈天生等[22]采用嚴格的試驗方法，將研究對象隨機分成兩組，兩組均給予匹維溴銨、蒙脫石散等一般治療，觀察組在此基礎上加上抗Hp 治療，從而形成了較為合格的對照組，評估包括腹痛、腹脹、大便次數、大便性狀等指標的改善程度，結果認為Hp 根除治療能很好地提高Hp 感染陽性的IBS 患者的臨床療效，與Liang 等[33]的觀點一致。Barrios 等[34]甚至發現，在給予Hp 根除治療以后，IBS 患者腹痛、腹脹和腸蠕動障礙（腹瀉、便秘或兩者兼有）等癥狀不再存在。而一些學者的報道有所不同，他們認為根除Hp 在該疾病主要癥狀的臨床治療中沒有地位，IBS患者似乎并不能從中受益[25，29-30]。

有研究表明，Hp 根除治療可能會通過改變胃腸道pH 值、調節腸道菌群、減輕炎癥等方式，促進腸黏膜免疫系統、腸腦軸和胃腸激素調節系統的恢復[11]，還可能會通過改善SIBO 來緩解IBS 癥狀[12]。另外，Iovino 等[35]在長期隨訪的過程中發現，Hp 根除會減輕腹脹，可能是因為抗生素會減少腸道中產生甲烷和氫氣的細菌數量。與此同時，有研究稱，Hp 可以產生某些代謝物，這些物質可以刺激胃內的神經反射和激素分泌，成功根除Hp 可以防止這些代謝物的產生，使胃正常運動，胃運動正常化在某種意義上被認為可緩解腹脹[36]。并且，有研究發現，成功根除Hp 還可增加腸道內雙歧桿菌的數量[10]。總之，根除Hp 作為IBS 靶向治療的證據不足，事實上，根除Hp 與IBS 癥狀緩解之間的關系很難分析，因為它很有可能會被抗生素的作用所混淆。

5 小結和展望

“Hp 感染與IBS 是否相關”和“Hp 根除在IBS治療中是否起作用”均存在一定的爭議，本文同步概述了這兩方面。筆者發現，IBS 診斷標準、Hp 檢測方法及療效評估方式的不同，都會在一定程度上影響試驗結果，期望后續的文章在這三個方面盡量做到統一，選擇目前最成熟且最具有說服力的標準及方法，以減少研究結果的異質性。此外，值得注意的是，研究中的一些IBS 患者在檢測Hp 之前接受了根除Hp 治療，這導致Hp 檢出率下降，筆者建議納入從未接受過Hp 治療的人群作為研究對象。總之，目前已有的Hp 與IBS 之間的研究較少，樣本量不足，小的樣本量可能會造成根除Hp 組有較好療效但達不到統計學意義，且很難展開亞組分析。因此，需要通過更大樣本、更多地區、不同種族間的聯合研究來更深層次的探索二者之間的關系。最后，考慮到目前IBS 的發病機制尚不明確，應鼓勵對有效的IBS 管理進行持續研究，未來還需要精心設計的前瞻性研究。目前尚不清楚Hp 如何影響下消化道，Hp 對腸道微生物群的影響也應進一步被調查。如果確定Hp 是IBS 的危險因素，那么可能會對IBS 的治療產生深遠的影響。