合并嚴重感染的重型再生障礙性貧血患兒造血干細胞移植

袁 夢 秦茂權 王 彬 朱光華 楊 駿 吳潤暉 馬 潔 李斯丹

國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液病中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點實驗室兒科學國家重點學科 兒科重大疾病研究教育部重點實驗室，北京 100045

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種外周全血細胞減少的骨髓衰竭綜合征[1]，重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）和極重型再生障礙性貧血（very severe aplastic anemia，vSAA）病情危重，如果得不到及時有效的治療，90%的患者在6 個月內死于感染和/或出血[2]。異基因造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是治療SAA 及vSAA 的主要手段[3]，但SAA 及vSAA 患者粒細胞嚴重缺乏，易反復發生細菌、真菌感染，移植前患者合并嚴重感染，植入失敗率及移植相關死亡率會相應增加[4]，是影響患者預后的不利因素[5]，建議移植前應充分控制感染[6]，部分患者可能因反復感染無法控制而死亡，或因經濟問題而放棄移植[7]。因此，合并感染的SAA 及vSAA 患者移植時機以及抗感染方案的選擇是臨床醫生關注的重點。本文報道了3 例移植前存在嚴重感染的病例，以期為治療類似患者提供臨床參考。

1 臨床資料

1.1 病例一

患兒，女，17 個月，因“發熱”于2014 年11 月到首都醫科大學附屬北京兒童醫院就診，根據血常規、骨髓穿刺和骨髓活檢等檢查診斷為vSAA[8]?；純嚎诜h孢素治療后血象（白細胞及血小板）無明顯改善，在中華骨髓庫找到人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）全相合的無關供者，2015 年1 月再次入院擬行無關全相合造血干細胞移植。移植前，患兒反復發熱、咳嗽，查體咽稍充血，雙肺呼吸音粗，可聞及少許痰鳴音，胸部CT 檢查提示肺部間實質浸潤，左下肺有條索狀影，診斷為肺炎，完善常規病毒、細菌及真菌培養，無陽性結果，但患兒粒細胞缺乏，免疫功能低下，經驗性予靜脈點滴頭孢他啶和口服伏立康唑抗感染治療。治療5 d 后患兒體溫恢復正常，呼吸道癥狀及體征基本消失，復查胸部CT 較前變化不顯著。抗感染反應為部分緩解（感染轉歸的臨床標準：退熱或體溫下降1.5～2℃，血流動力學穩定，呼吸困難等癥狀改善[9-10]），患兒在預防性抗感染的基礎上進行移植，預處理方案為氟達拉濱（Fludarabine，Flu）+環磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）+抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG），回輸單個核細胞計數為14.16×108/kg，CD34 陽性細胞為10×106/kg，予粒細胞集落刺激因子（granu1ocyte colony-stimu1ating factor，G-CSF）、血小板生成素（thermoplastic polyolefin，TPO）刺激骨髓造血治療。移植第9 天（回輸單個核細胞及CD34 陽性細胞記為移植第0 天），患兒出現高熱，復查血培養提示肺炎克雷伯菌敗血癥，調整抗生素為亞胺培南+阿米卡星，治療6 d 后患兒體溫恢復正常，復查血培養陰性，肺CT 病變較前明顯好轉，肺部少量間實質浸潤，腹部超聲未見感染性病灶，遂降級抗生素。移植第13 天白細胞植入，移植第17 天血小板植入，植入證據為完全供者型，患兒口服環孢素（Ciclosporin，CsA）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF），靜脈點滴甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）抗排異，無明顯移植物抗宿主病（graft-versushost disease，GVHD）表現，隨訪至移植后5 年，患兒生活質量良好。

1.2 病例二

患兒，男，12 歲，因“發熱、腹痛、皮膚黏膜出血點”于2015 年2 月就診于首都醫科大學附屬北京兒童醫院，根據血常規、骨髓穿刺和骨髓活檢等檢查診斷為SAA[8]?；純何凑业饺嗪瞎┱?，與其母HLA 6/10 位點相合，移植前多次腹部B 超提示闌尾炎合并周圍組織包裹，C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）明顯升高，診斷闌尾炎，血培養陰性且無敗血癥表現，予靜脈點滴美羅培南、奧硝唑抗感染治療，靜脈點滴伏立康唑防治真菌感染。治療3 d 后患兒體溫恢復正常，腹部體征陰性，復查B 超提示闌尾病灶局限，無腹膜炎表現。病情平穩后，患兒在抗感染治療的基礎上進行移植，預處理方案為Flu+CTX＋ATG，回輸單個核細胞計數為7.7×108/kg，CD34 陽性細胞為5.2×106/kg。移植后給予G-CSF、TPO 刺激骨髓造血治療，移植過程中患兒無發熱、腹痛等表現。移植第17 天，腹部B 超提示腹部實質臟器未見明顯異常，闌尾病變局限并較前明顯好轉，未見明顯腹腔感染，降級抗生素治療。移植第16 天白細胞植入，移植第20 天血小板植入，植入證據為完全供者型。移植術后患兒口服CsA、MMF、靜脈點滴MTX，出院后患兒口服CsA 抗排異治療，無明顯GVHD 表現，隨訪至移植后3 年，患兒恢復良好。

1.3 病例三

患兒，男，19 個月，因“發熱”于2020 年9 月就診于首都醫科大學附屬北京兒童醫院，根據血常規、骨髓穿刺和骨髓活檢等檢查診斷為SAA[8]。患兒反復發熱、咳嗽，雙肺聽診呼吸音粗，血培養提示嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥，胸部CT 提示右肺中葉外側段葉間胸膜下方可見球形致密影，邊緣毛糙，雙肺散在炎癥（圖1A），以右肺中葉為著，1，3-β-D 葡聚糖檢測（簡稱“G試驗”）及半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（簡稱“GM 試驗”）均陽性，故診斷為真菌性肺炎，予頭孢他啶阿維巴坦、美羅培南、替考拉寧、阿米卡星聯合抗細菌感染，伏立康唑、卡泊芬抗真菌治療。治療27 d 后，患兒發熱峰有所下降，但仍未降至正常，復查血培養轉陰，胸部CT 提示右肺中葉球形病變較前有所縮?。▓D1B）。抗感染治療后感染灶穩定，沒有血流感染，體溫尚平穩，為潛在移植時機，雖存在巨大風險，但為爭取移植時機，與患兒家屬溝通后在積極抗感染的前提下行造血干細胞移植?；純何凑业饺嗪瞎┱?，與其父HLA 7/10 位點相合，預處理方案為Flu+CTX+ATG，回輸單個核細胞計數為6.72×108/kg，CD34 陽性細胞為15.12×106/kg，回輸后給予G-CSF、TPO 刺激骨髓造血。移植第15 天白細胞植入，移植第14 天血小板植入。移植第24 天患兒體溫平穩，無明顯呼吸道癥狀，復查胸部CT 較前有所好轉，雙肺浸潤減少，腹部超聲未見感染性病灶，降級抗生素使用。移植術后患兒口服CsA+MMF、靜脈點滴MTX，出院后患兒口服CsA抗排異治療，根據血藥濃度調整環孢素劑量，無明顯GVHD 表現?；純貉螅ò准毎把“澹┗謴土己茫钔黼S訪至2021 年9 月，目前仍在隨訪中，患兒生存良好。

圖1 治療前后患兒胸部CT

1.4 倫理審批

本研究經首都醫科大學附屬北京兒童醫院倫理學委員會批準，研究對象知情同意并簽署知情同意書。

2 討論

合并嚴重感染的SAA 及vSAA 患者植入失敗率及移植相關死亡率會相應增加，但放棄移植患兒造血無法恢復、感染無法控制[4]。國際AA 研究小組提出移植前患兒存在嚴重感染是HSCT 的不利因素[11-12]，因移植前合并中樞、鼻竇及肺部真菌感染而放棄移植的患者，比例分別為85%、24%、39%[13]。然而，對于合并嚴重感染的SAA 患者，造血干細胞移植可能是促進粒細胞恢復，控制感染進展的有效治療方式[14-15]。歐洲血液和骨髓移植學會研究表明，移植前侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）對患者生存情況無顯著影響[16]，一些研究也表明移植前IFI 不是HSCT 的禁忌證[17-18]。移植前合并IFI 及血行感染（bloodstream infection，BSI）對預后的影響有待進一步大樣本研究，合并嚴重感染是否可行HSCT，尤其是對于兒童數據仍無統一意見，但BSI、IFI 可能并不是移植的禁忌證。

目前對于活動性感染患者的移植時機選擇存在爭議。2009 年英國診療指南指出，在免疫抑制治療和造血干細胞移植前，應首先治療感染與出血[11]，建議在移植前完全控制感染[4]。但感染完全控制所需時間較長且部分患者感染無法控制，如果治療策略是在移植前完全控制感染，部分患者可能因反復感染死亡而失去移植時機，或者因為經濟問題而放棄移植[7]。移植前是否完全控制感染存在爭議[19]，縮短診斷至移植的時間可能有利于移植患者的預后[20]。因此，移植前感染的控制程度以及如何平衡感染風險與延誤移植風險成為臨床醫生關注的重點。

2017 年AA 診療指南中指出SAA 的感染治療方案應依據粒細胞缺乏伴發熱指南，合并感染的SAA 患者均屬于高危患者，由于患者長期粒細胞缺乏導致了血培養陽性率明顯下降，在充分評估患者情況后，需盡快進行廣譜抗生素經驗性治療，及時根據病原學結果調整用藥[21-22]?？垢腥局委煼桨缚筛鶕颊咭话銧顩r、病原學檢查、G/GM 試驗、影像學檢查綜合評估感染程度，應用粒細胞缺乏伴發熱指南中高?；颊叩慕惦A梯策略控制感染，待患者達到感染控制穩定的標準（體溫控制穩定或明顯下降、無新發感染病灶、CRP/PCT 正?；蛎黠@下降）后，可盡快選擇移植[22]。

肺部感染患者若無病原學結果，首選以覆蓋革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌藥物——碳青霉烯類，根據病情變化聯合抗革蘭氏陽性菌藥物控制感染，必要時加用抗真菌或耐藥菌治療，感染控制后可按照降階梯策略制訂后續抗感染方案[23]。本研究中，病例一積極完善相關病原學證據，病原體包括細菌、真菌及病毒，并經驗性予以廣譜抗生素類藥物，肺部病變有所改善，取得了適宜的移植時機，并成功進行了HSCT。因此，合并肺部感染的患兒可在感染控制穩定后盡快移植，對于感染無法控制的患者，可嘗試在感染較穩定時進行挽救性移植。

合并急性穿孔性闌尾炎的SAA 患者病情重、進展快，但由于患者血小板嚴重減少，無法進行手術治療，可在強效抗感染治療（如伊米培南/西司他丁等廣譜抗生素）的基礎上行緊急HSCT[4]。在移植過程中，若闌尾炎進展為闌尾周圍膿腫，可聯合替考拉寧控制感染同時超聲引導下經皮穿刺引流，患者預后良好[4]。本研究中，病例二未合并闌尾穿孔及腹膜炎，選用碳青霉烯類藥物進行保守治療，復查影像學好轉后進行移植，移植過程中感染灶未進展，預后良好。因此，對于合并闌尾炎的SAA 患兒，可根據患者的一般狀況、闌尾炎的分型、病原學檢查結果及影像學表現綜合選擇治療方案，如存在急性穿孔等緊急情況，可在強效抗感染下選擇緊急HSCT，而符合闌尾炎保守治療指證的可先積極抗感染后再進行移植。為防止病灶擴大，抗感染方案均應首選碳青霉烯類，根據病情變化聯合抗革蘭氏陽性菌、抗真菌或耐藥菌治療。

合并敗血癥的SAA 患者因長期粒細胞缺乏導致血培養陽性率明顯下降，有研究表明，陽性檢出率僅為8.3%[23]。對疑似敗血癥的患兒應盡快進行經驗性治療，首選碳青霉烯類廣譜抗生素，發熱持續超過3 d者，則考慮聯合應用抗革蘭氏陽性菌的藥物，發熱持續4～7 d，聯合抗真菌治療[22-23]。本研究中，病例三積極完善相關血培養證據，并經驗性予以碳青霉烯類抗生素，聯合抗真菌治療，依據病情變化及時調整用藥，患兒體溫下降，血培養陰性，取得了適宜的移植時機，并成功進行了HSCT。對于合并敗血癥的患兒建議感染控制穩定后盡快移植，如存在無法控制的敗血癥，尤其是真菌敗血癥，可嘗試緊急挽救性移植。

本研究中的預處理方案采用非清髓性FCA 方案（Flu+CTX+ATG）。因考慮到對兒童的生長發育影響及遠期惡性腫瘤風險，預處理方案中未加用全身照射。有研究表明，移植后應用CsA+MTX+MMF 的強化GVHD預防方案可能有助于降低其發病率[24-25]。本研究中患兒均使用強化方案且均未發生急慢性GVHD。合并感染的SAA 及vSAA 患者目前關于是否移植以及移植時機問題仍存爭議，但感染并不是移植禁忌證。首先應積極抗感染治療，抗感染方案均依據粒細胞缺乏伴發熱指南，如體溫及感染指標有所改善，且影像學等資料提示感染控制后應盡快行HSCT，感染難以控制者可嘗試行挽救性移植。