妊娠期婦女COVID-19疫苗接種安全性和有效性的最新進展

王捷驍 謝青

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)于2020年初在世界范圍內大流行，目前已波及全世界大部分國家和地區，截止2022年4月10日，全球累計COVID-19確診病例超4.96億例，死亡超600萬例[1]。接種COVID-19疫苗可以有效降低疾病重癥和死亡的風險，普通人群中疫苗的不良反應也已明確。妊娠期婦女具有復雜的生理和免疫狀態，因此對該人群中疫苗有效性和安全性的探究很有意義。

一、妊娠期SARS-CoV-2感染

(一)SARS-CoV-2感染的妊娠結局 真實世界的研究發現，妊娠期婦女與非妊娠期婦女相比，感染嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)的概率并不會增加，但是一旦發生感染，其罹患重癥COVID-19的風險和不良妊娠結局則會增加。一篇納入92項研究的薈萃分析顯示，處于妊娠期的SARS-CoV-2感染者與非妊娠期的相比，需要重癥監護(OR 2.13，CI 1.54～2.95)、有創通氣(OR 2.59，CI 2.28～2.94)和體外膜肺氧合(ECMO)(OR 2.02，CI 1.22～3.34)的概率有所增加，但全因死亡率并沒有提升(OR 0.96，CI 0.79～1.18)[2]。另一篇納入111項研究的薈萃分析比較了感染SARS-CoV-2和未感染SARS-CoV-2妊娠期婦女的妊娠結局，發現感染者與非感染者相比，早產(OR 1.48，CI 1.22～1.8)、死胎(OR 2.36，CI 1.24～4.46)、新生兒死亡率(OR 3.35，CI 1.07～10.5)和產婦死亡率(OR 3.08，CI 1.5～6.3)的概率均有所增加[3]。越來越多的研究表明，感染SARS-CoV-2會增加妊娠期婦女早產和死胎等不良妊娠結局的風險。早產風險的增加有很大程度是為了救治危重患者，醫生被迫選擇接生[4]，而死胎風險的增加則可能與胎盤的炎癥變化有關[5](圖1)。

(二)SARS-CoV-2與胎盤的關系 胎盤具有SARS-CoV-2的細胞受體：血管緊張素轉化酶2(ACE2)和跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)，意味著胎盤有被感染的可能。ACE2和TMPRSS2是SARS-CoV-2(除Omicron變異株外)侵入細胞所必須的，而胎盤中ACE2和TMPRSS2幾乎沒有同時表達，因此胎盤不常發生感染[6]。不過即使SARS-CoV-2沒有直接感染胎盤，也可能通過SARS-CoV-2相關凝血和炎癥對胎盤造成損傷，如絨毛間血栓形成和纖維蛋白沉積[7]。

胎盤感染并不常見，但感染往往會伴隨著更加嚴重的綜合征：SARS-CoV-2胎盤炎。其特征是組織細胞性絨毛間隙炎，絨毛周圍纖維蛋白沉積和滋養層細胞壞死，這些特征也是胎兒窘迫和死亡的危險因素[8]。一篇納入68例SARS-CoV-2胎盤炎所致死胎的研究發現，胎兒的死因很可能是嚴重的胎盤損傷導致的缺氧缺血性損傷，并非是胎兒感染。而在這68例中，只有2例確診為胎兒感染，這也說明胎盤感染與胎兒感染并不能畫上等號[9]。

圖1 感染SARS-CoV-2對胎兒和胎盤的直接和間接影響

(三)SARS-CoV-2與胎兒的關系 SARS-CoV-2感染的妊娠期婦女可能通過垂直傳播感染胎兒。許多研究對SARS-CoV-2感染患者的新生兒進行了檢測。一項大型研究通過鼻咽拭子檢測判斷新生兒是否感染，發現新生兒SARS-CoV-2的陽性率在0.9%～2.8%之間[10]。然而這并不能證明新生兒是在子宮內感染的，因為他們可能在出生后不久就被水平傳播感染。臍帶血可以更準確地識別被垂直傳播感染的新生兒，臍帶血IgM陽性往往提示宮內感染。一些研究檢測了SARS-CoV-2感染孕婦的臍帶血，發現特異性IgM的陽性率在0～7.7%之間[11]。其中一項研究檢測了臍帶血的病毒基因組，發現陽性率占總病例數的2.9%[12]。

(四)新的病毒變異株是否會產生新的妊娠結果 值得注意的是，目前這些數據都是在COVID-19第一波大流行的早期收集的，當時SARS- CoV-2的主要毒株與我們現在面臨的流行株不同。特別值得關注的是，在第一波SARS- CoV-2的原始毒株流行中SARS- CoV-2胎盤炎很少見，但在甲型和德爾塔型毒株流行的時候SARS- CoV-2胎盤炎越來越常見了。提示我們不能必然地假設現在的毒株或未來流行的毒株的妊娠結局是相同的。目前我們還沒有關于奧密克戎毒株對孕婦影響的數據。

二、妊娠期接種疫苗的安全性

(一)妊娠期婦女接種疫苗的獲益 接種疫苗可以降低疾病的發病率、重癥化率和患者的死亡率，妊娠期婦女接種疫苗則可以為嬰兒提供被動免疫[13]。1879年，有學者發現妊娠期接種天花疫苗的人，其嬰兒在出生后也是受到保護的。妊娠期接種百日咳和破傷風疫苗同樣可以為新生兒提供保護。與SARS-CoV-2感染類似，妊娠期感染流感病毒與不良事件的發生有關。因此，美國從1997年起，建議妊娠期接種流感疫苗。

(二)COVID-19疫苗在妊娠期的安全性 妊娠期婦女感染SARS-CoV-2可能對胎兒造成嚴重后果，接種疫苗可以降低這類后果發生的風險，因此明確COVID-19疫苗在妊娠期婦女中的安全性十分重要。美國和以色列最早為妊娠期婦女提供COVID-19疫苗，提供的是輝瑞公司和莫德納公司的mRNA疫苗。一項納入超過18萬例妊娠期COVID-19疫苗接種者的數據未發現疫苗相關不良事件的發生[5]。這些疫苗優秀的數據為其他國家提供了參考，因此這些疫苗在妊娠期中應用最廣泛。

妊娠期婦女接種COVID-19疫苗后臍帶血中未檢測到IgM是證明疫苗安全性的一個重要證據[14]。這表明COVID-19疫苗沒有穿過胎盤屏障，沒有引起胎兒的免疫反應。而COVID-19疫苗的接種與胎盤病理的變化也沒有關系[15]。因此接種COVID-19疫苗不太可能對胎兒發育產生直接影響。妊娠期婦女因接種COVID-19疫苗誘發局部或全身反應的概率與一般人群大致相同[16]。為了明確接種COVID-19疫苗是否與任何不良妊娠結局有關，研究者通過注冊登記研究、病例對照研究和隊列研究三種方式進行流行病學調查。

注冊登記研究是在接種COVID-19疫苗時招募參與者，確定其妊娠結局，并比較登記人群和普通孕婦發生不良事件的概率。美國疾病控制和預防中心(CDC)隨訪了713例登記孕婦的妊娠結局，發現不良事件的發生率與既往報道相同[17]。在妊娠前20周接種COVID-19疫苗的婦女與普通孕婦相比，流產的風險也沒有增加[18]。Better Outcomes Registry and Network(BORN)隨訪了在安大略接種疫苗并登記的31 343例孕婦的妊娠結局，發現死胎或早產的比例與歷史數據相比沒有增加[19]。蘇格蘭的一項納入18 399例登記孕婦的研究發現，該人群早產的概率和新生兒死亡率與一般的懷孕人群相比沒有增加[20]。

病例對照研究是比較發生不良妊娠結局群體和未發生的群體，并判斷接種COVID-19疫苗是否可能成為暴露因素。兩項研究使用了美國疫苗安全系統的數據，一項發現接種COVID-19疫苗與不良妊娠結局的發生無關[21]，另一項發現發生流產的孕婦在28 d前接種疫苗的占比與未流產者無明顯差異[22]。

隊列研究是比較妊娠期COVID-19疫苗接種者和未接種者的妊娠結局。然而這些研究中參與者并沒有隨機地接種疫苗或不接種疫苗，因此樣本存在選擇性偏差。大多數研究通過多因素分析或將潛在混雜因素匹配的方式減少選擇性偏差的影響。一項隊列研究顯示，接種疫苗并不增加疫苗相關流產或子癇前期的風險[23]。一項隨訪新生兒不良事件的研究發現，懷孕期間接種疫苗的孕婦與未接種者相比，其胎兒在出生后第1個月內死亡和住院的風險并沒有增加[24]。一項在Omicron病毒株占主導的區域的研究發現，接種了疫苗的孕婦SARS-CoV-2感染癥狀往往很輕，而未接種疫苗的孕婦中有5人(9.6%)出現了COVID-19的重型表現。與未接種者相比，接種者對氧氣支持的需求量顯著降低(0.0 vs 9.6%，P=0.015)，入住重癥監護室的比例也更小[25]。

以上三種方式存在各自的偏重和不足，而且COVID-19疫苗對SARS-CoV-2不同新型變異株的有效性和安全性仍不明確，因此需要更多研究對其不斷完善。不過結合目前各項研究的結果，我們相信COVID-19疫苗接種與不良妊娠結局無關。

三、COVID-19疫苗的效果

(一)COVID-19疫苗在妊娠期的有效性 妊娠期女性免疫力并不會降低，但確實與非妊娠期存在差異，因此有必要對COVID-19疫苗在妊娠期的有效性進行研究。早期的研究者比較了妊娠期和非妊娠期疫苗接種者的血清抗體，發現兩組抗Spike抗體、抗RBD抗體和SARS-CoV-2中和抗體的滴度是相同的。而且該研究發現，在接種COVID-19疫苗的人群中，其特異性抗體的滴度要高于SARS-CoV-2感染者的抗體滴度，這也體現了COVID-19疫苗的顯著效果[16]。另一項研究對比了妊娠期和非妊娠期人群接種COVID-19后T細胞的應答情況，發現Spike誘導產生的IFNγ、中央記憶性CD4+和CD8+ T細胞的量在兩組之間沒有差異[26]。以色列的一項研究發現，妊娠期接種COVID-19疫苗的效果與非妊娠期大致相同[27]。這些數據是在α變異株占據主導地位時收集的。隨著時間的推移，Omicron變異株的數量逐漸增加，仍需要更多針對該變異株疫苗有效性和保護時間的數據。此外，仍需確定疫苗對避免SARS-CoV-2相關妊娠并發癥起到了多大的作用。

(二)COVID-19疫苗對胎兒的保護作用 懷孕期間接種疫苗，母體產生的IgG可以通過胎盤屏障對胎兒起到保護作用，這一作用往往可以保護胎兒到出生后6個月[28]。在妊娠中晚期接種疫苗，臍血抗體的滴度可以達到最大[29]。有研究發現，妊娠期接種COVID-19疫苗與妊娠期感染SARS-CoV-2相比，臍帶血中抗體的滴度更高。這可能是與疫苗接種相比，感染引起母體IgG滴度較低造成的[26]。接種COVID-19疫苗主要目的是降低妊娠不良結局的風險，其次是對胎兒出生后的保護，因此疫苗應盡量在妊娠期或妊娠前接種。

四、總結及展望

妊娠期接種COVID-19疫苗是安全有效的，它可以降低SARS-COV-2感染造成的不良妊娠結局的風險并對胎兒提供保護。全球的公共衛生機構都建議孕婦接種COVID-19疫苗，然而在有些國家，妊娠期婦女接種疫苗的比例仍然很低。我們理解這些群體對此過度謹慎是擔心疫苗對胎兒的影響，因此更應該加強正面宣傳和教育，從而減少誤解，為更多妊娠期婦女和胎兒的安全提供保障。