兒童髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關急性播散性腦脊髓炎的臨床特點

吳小慧，莊嘉鑫，林學鋒

泉州市兒童醫院小兒神經內科，福建 泉州 362000

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)表達于中樞神經系統少突膠質細胞細胞膜上，位于髓鞘的最外層，含量極微,具有免疫原性，參與髓鞘的完整性、黏附、細胞表面交互作用等[1]。MOG 抗體介導的炎性脫髓鞘疾病是一類不同于多發性硬化(multiple sclerosis，MS)、AQP4陽性的視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的獨立疾病譜，命名為抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG)相關疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)[2]。MOGAD

可表現為多種不同的臨床表型，包括視神經炎(optic neuritis，ON)、腦膜腦炎、腦干腦炎、脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)等，兒童及成人均可發病，并表現為年齡相關性特征，兒童多表現為ADEM，成人多表現為ON、脊髓炎和腦干腦炎[3-6]。隨著MOG抗體檢測的開展，MOGAD報道越來越多，也越來越受到臨床醫生的關注。本研究對兒童MOG抗體相關ADEM的臨床特點進行總結分析，以進一步提高臨床醫師對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年5 月至2020年12月在泉州市兒童醫院小兒神經內科住院的18例MOG 抗體相關ADEM 患兒的臨床資料，包括患兒的基本資料、臨床表現、實驗室檢查、頭顱及脊髓核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查結果、治療療效及預后隨訪情況。所有入選患兒均排除感染、腫瘤、遺傳代謝病、線粒體病等疾病。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 符合《IPMSSG 兒童多發性硬化和免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病診斷標準(修訂版)》(2012)[7]中關于ADEM 的診斷標準，并參照文獻[2，8]關于MOGAD的診斷標準。

1.3 MOG抗體的檢測及其他輔助檢查 所有患兒均在免疫治療前的急性發作期應用德國歐蒙公司的間接免疫熒光轉染細胞(CBA)法檢測血清及腦脊液MOG-IgG 抗體，同時檢測血清及腦脊液AQP4 抗體、抗N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)抗體。所有患兒均行腦脊液常規、生化、寡克隆區帶及病原學檢測，均完成頭顱/脊髓MRI檢查。其他輔助檢查包括血乳酸、血氨、抗核抗體譜、甲狀腺抗體、腦電圖。

1.4 治療方法 所有患兒急性期均予靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG) (2 g/kg，總量分2～5 d 靜脈滴注)、靜脈滴注甲潑尼龍(intravenous methylprednisolone，IVMP) [20 mg/(kg·d)，最大量1 g/d]沖擊治療3 d，間歇期序貫口服潑尼松[1.5～2 mg/(kg·d)，最大量60 mg/d]4 d，7 d 為一個療程，共3個療程。緩解期繼續口服潑尼松[1.5～2 mg/(kg·d)]，最大量60 mg/d)，每個月予IVIG(1 g/kg，分1～2 d 靜脈滴注)，潑尼松足量6～8 周后根據病情緩慢減量，并以小劑量維持。復發患兒予復查血清MOG-IgG 抗體及頭顱MRI，并再次予IVIG 及IVMP 沖擊治療，以后潑尼松酌情減量并小劑量維持，配合每個月予IVIG(1 g/kg，分1～2 d 靜脈滴注)。所有患兒均未使用免疫抑制劑，均未使用抗癲癇藥及抗生素。

1.5 隨訪方式 所有患兒出院后均于小兒神經內科專科門診隨訪。出院1 個月后隨訪1 次，此后每3個月隨訪1次，進行神經系統專科查體，根據病情復查血清MOG-IgG抗體及影像學檢查。

2 結果

2.1 一般情況 18例患兒中男性10例，女性8例；發病年齡2.5～8 歲，中位年齡4.6 歲，5 歲以下12 例(66.7%)；發病前1個月內有前驅感染史10例(55.6%)，發病前3個月內有疫苗接種史3例(16.7%)。所有患兒既往均健康，無特殊服藥史，無中毒史，均無特殊家族史。

2.2 臨床表現特點 所有患兒均急性起病，均有腦病癥狀(表現為不同程度的意識障礙、精神行為異常)(100%)，其他包括抽搐8 例(44.4%，8/18)，發熱(體溫＞37.5℃，持續1～15 d)7 例(38.9%，7/18)，共濟失調7 例(38.9%，7/18)，頭痛嘔吐6 例(33.3%，6/18)，震顫3 例(16.7%，3/18)，肢體癱瘓2 例(11.1%，2/18)，構音障礙1例(5.6%，1/18)，所有患兒均無視力障礙、括約肌功能障礙及顱神經損害表現。

2.3 實驗室檢查 血清MOG-IgG 抗體滴度(1∶10)～(1∶320)，腦脊液MOG抗體滴度陰性～1∶10。腦脊液細胞數升高16 例(88.9%)，其中細胞數(0.022～0.195)×109/L[正常(0～0.010)×109/L]，淋巴細胞升高為主，蛋白輕度升高3 例(16.7%)，蛋白475～550 mg/L(正常150～450 mg/L)，糖、氯化物均在正常范圍，腦脊液寡克隆區帶陽性僅1 例(5.6%)，腦脊液NMDAR抗體均陰性，腦脊液病原學檢查均陰性。所有患兒血清及腦脊液AQP4抗體均陰性。11例患兒行抗核抗體譜檢查，結果均陰性。10例患兒行甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢查，甲狀腺抗體均陰性，2例游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)降低，1例游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)降低，均未經特殊處理，出院前復查均降至正常。13 例患兒行腦電圖檢查，10 例表現為背景活動彌漫性慢化，其余3例正常。

2.4 影像學檢查 所有患兒頭顱MRI均異常，表現為多發斑片狀異常信號影，T1WI 呈等信號或低信號，T2WI、T2Flair呈高信號，DWI呈等信號或高信號，直徑多大于2 cm，邊緣模糊，部分可伴強化。急性期共行20例次頭顱MRI檢查，病變受累最多見為皮質下白質(70.0%，14/20)，其余為深部腦白質(55.0%，11/20)、皮質(45.0%，9/20)、丘腦(40.0%，8/20)、基底節(40.0%，8/20)、腦干(30.0%，6/20)、腦室旁白質(25.0%，5/20)、第四腦室周圍(25.0%，5/20)、小腦(20.0%，4/20)、胼胝體(10.0%，2/20)、半卵圓中心(10.0%，2/20)、內囊(5.0%，1/20)、小腦腳(5.0%，1/20)。其中1 例表現為雙側額頂顳枕葉、雙側半卵圓中心、左側丘腦及胼胝體壓部左側多發斑片狀異常信號，以雙側頂枕葉為主，呈大片狀改變，類似“腦白質營養不良”樣改變(圖1 G～1I)。脊髓受累1 例，為頸段至胸段長節段病變。患兒的影像學檢查結果見圖1。

圖1 MOG抗體相關ADEM患兒的MRI檢查結果

2.5 治療結果及隨訪情況 所有患兒急性期予IVIG(2 g/kg)、IVMP(20 mg/kg)治療后病情均改善，緩解期繼續口服潑尼松，并以小劑量潑尼松維持。所有患兒起病后1個月復查頭顱MRI病灶均吸收。2例未配合每月IVIG的患兒出現復發，復發間隔分別為首次發病后2個月、6個月，首次發病急性發作期血清MOG抗體均為1：320，分別于激素減量至30 mg/d、15 mg/d時復發，均為ADEM樣表現，復查血清MOG抗體仍為1：320，復查頭顱MRI 出現新發病灶，再次予IVMP 沖擊及IVIG 治療，病情均改善，此后小劑量潑尼松維持并配合每月IVIG(1g/kg)，分別隨訪1 年10 個月、1 年均未再出現復發，復查頭顱MRI 病灶均吸收。所有患兒隨訪過程中均未符合MS 的診斷。目前隨訪時間3個月～1年10個月，僅1例遺留輕微步態不穩，所有患兒均未遺留癲癇、肢體癱瘓、視力障礙、認知功能障礙、行為問題等。

3 討論

MOGAD的發病機制尚未明確，細胞免疫和體液免疫機制可能均參與發病，并且有補體機制的參與[9]。研究發現，兒童期發病的漢族MOGAD病例可能與人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA) DQB1*05：02-DRB1*16：02 有關[10]，并且其病情更易復發，預后更差。動物研究發現，注射人源MOG 抗體可產生實驗性自身免疫性腦脊髓炎，由T細胞介導，產生超急性炎癥反應，形成廣泛的脫髓鞘斑塊，并影響軸突蛋白的表達，并未增加軸突缺失、神經元或星形膠質細胞的死亡[11]。病理學研究發現，MOGAD 具有獨特的免疫病理改變[12]。因此，MOGAD具有不同于MS、AQP4陽性的NMOSD的發病機制。MOGAD的臨床表型在兒童存在雙峰分布的特點，8 歲以下主要表現為ADEM，8 歲以上多表現為ON，且5 歲以下ADEM 患兒MOG抗體檢出率最高[3-4，13-14]。

本研究中MOG抗體相關ADEM患兒的中位發病年齡4.6歲，5歲以下占66.7%，男女比例接近1:1，與多數文獻報道一致[5，15-17]。文獻報道MOG 抗體相關ADEM以5歲以下兒童尤為多見[3，14-16]。李小晶等[17]研究表明，MOG 抗體相關的ADEM 起病年齡5 歲左右。本研究亦體現了這一年齡特征。本研究中所有患兒均具有不同程度的意識障礙、精神行為異常等腦病癥狀，其他癥狀包括抽搐、頭痛、小腦共濟失調、肢體癱瘓、震顫等。其中抽搐癥狀在本研究中占44.4%，是除腦病外較常見的神經系統癥狀。研究發現，相比與NMOSD，MOGAD 的臨床表現更常見發生癲癇發作[18]。癲癇發作可發生于疾病的任何階段，甚至可早于其他癥狀出現[19]。因此對于某些不能用其他病因解釋的癲癇發作，應考慮到MOGAD 的可能，及時行血清MOG-IgG的檢測。

MOGAD 最初被認為呈單相性病程，隨著研究的深入及隨訪時間的延長，多數研究發現MOGAD存在復發傾向[2-3，5，15-16]，復發率報道不一(20%～88%)[2-3，5,15-16]，復發與抗體滴度及抗體持續時間有關[2，16，20-22]。復發間隔時間1個月～4年不等，多數在起病1年內，平均復發間隔約5 個月[3，14，16，22]。LóPEZ-CHIRIBOGA 等[2]研究發現，MOG 抗體持續陽性的ADEM 兒童復發率達88%，在6年的隨訪中發生22次復發。本研究中MOG抗體相關ADEM 2例出現復發，復發率為11.1%，復發率低于多數文獻報道，復發病例的MOG 抗體滴度較高(1：320)。復發間隔時間分別為2個月、6個月，其中1 例符合多相性播散性腦脊髓炎(multiphasic disseminat edencephalomyelitis，MDEM)的診斷[7]。WATERS等[23]研究發現，MOG 抗體相關疾病中，ADEM 復發率較ON 及脊髓炎低，復發多發生于抗體持續陽性的病例，但少數亦可發生于抗體滴度不高或隨訪過程中抗體已轉陰的病例，而另一方面，抗體持續存在亦可不復發。因此，MOGAD 復發的影響因素還需更多樣本的研究及更長時間的隨訪觀察。

MOG抗體相關ADEM的頭顱MRI表現為顱內多發斑片狀異常信號影，T2WI、T2FLAIR 高信號，范圍較大，邊界不清，一般呈非對稱性，幕上和幕下均可累及，幕上受累部位包括腦室周圍白質、深部腦白質、丘腦、基底節、胼胝體、皮層下白質等，可有軟腦膜強化；幕下受累部位包括大腦腳、腦橋、腦橋被蓋、延髓、小腦半球、小腦腳等[3，14]。脊髓病變可表現為長節段脊髓炎或非長節段脊髓炎，受累部位以頸髓最多見，其次為胸髓，腰骶椎和圓錐亦可累及[3，14]。本研究中患兒的頭顱MRI改變幕上病變以皮質下白質受累最常見，幕下病變以腦干受累最常見。其中1 例病灶呈大片狀，表現為類似“腦白質營養不良”樣改變。HACOHEN等[24]亦報道了頭顱MRI 表現為“腦白質營養不良”樣改變的病例，需注意與遺傳性腦白質病、線粒體病、某些代謝性疾病鑒別。本研究中有1 例同時脊髓受累，表現為長節段脊髓炎，包括頸段及胸段。

本研究中，腦脊液檢查無特異性，細胞數可正常或升高，以淋巴細胞為主，蛋白正常或輕度升高，糖和氯化物均正常，僅1 例(5.6%)腦脊液寡克隆區帶呈陽性。文獻報道，MOGAD 患兒的腦脊液寡克隆區帶陽性率不高[5，15，25]，FERNANDEZ-CARBONELL等[14]研究發現，MOG抗體陽性的病例，其寡克隆區帶陽性率與MOG抗體陰性的對照組相比并無差別。

MOGAD 急性期的一線治療方案包括大劑量IVMP 沖擊治療、IVIG、血漿置換等，治療反應均較好。緩解期治療包括小劑量激素維持、免疫抑制劑、每月IVIG等[3，6，15，25-26]。本研究中所有患兒急性期均使用大劑量IVMP、IVIG 治療，病情均得到緩解。緩解期治療主要是小劑量激素維持，配合每月IVIG，均未使用免疫抑制劑。其中2 例出現復發，在每月使用IVIG 并予小劑量激素維持治療后未再出現復發。其余16 例急性期后均規律每月使用IVIG，均未出現復發。HACOHEN 等[25]研究表明，IVIG 可減少MOGAD復發率，并改善預后。IVIG是唯一不會產生免疫抑制的治療方法。一項體外試驗研究發現，在MOG抗體介導的動物模型上，丙種球蛋白可保護髓鞘，預防髓鞘少突膠質細胞的死亡，并以劑量依賴的方式起作用[27]。而RAMANATHAN 等[15]研究發現，充分使用IVIG 亦可出現復發，復發可發生于減少IVIG劑量或延長使用間隔時間后。因此IVIG 是否能預防復發以及使用劑量及間隔時間仍需更大樣本及更多的臨床對照研究證實。研究發現，MOGAD對激素依賴，常在激素減量過程中或停藥后復發，緩慢減量、小劑量維持可減少復發[5，15，21，28]。RAMANATHAN 等[15]研究發現，相比與使用其他免疫抑制劑，小劑量激素維持治療或每月IVIG 治療較少出現復發。但小劑量激素維持治療的療程、每月IVIG治療的療程目前尚無統一的方案。本研究中，MOG抗體相關ADEM復發率較低，并且復發病例未使用免疫抑制劑，使用小劑量激素維持配合每月IVIG 后未再出現病情反復。因此小劑量激素維持配合每月IVIG可能是減少復發的有效方案，但仍需更大樣本及更多的臨床對照研究證實。

MOGAD 的預后總體較好[15，16-17，23，29]，預后可能與急性期的病程輕重及病灶受累范圍有關[15-16]。ARMANGUE等[16研究發現，MOG抗體陽性的ADEM相比非ADEM 腦炎預后較好。HINO-FUKUYO 等[30]對未使用免疫抑制劑的兒童MOGAD 的長期隨訪觀察發現，預后均較好，未遺留神經系統后遺癥。本研究中，MOG抗體相關ADEM均未使用免疫抑制，預后均較好，僅個別遺留輕微步態不穩，均未遺留癲癇、肢體癱瘓、視力障礙等。POLAT ?等[21]研究發現，頭顱MRI表現為“腦白質營養不良”樣改變的MOG 抗體相關ADEM患兒，其預后較差，可能遺留認知功能損害、行為問題、癲癇等后遺癥。本研究中1例頭顱MRI表現為類似“腦白質營養不良”樣改變的患兒經小劑量激素維持及每月IVIG，隨訪1年9個月，未出現復發，未遺留神經系統后遺癥，復查頭顱MRI 病灶明顯吸收(圖1 J)，但仍需繼續延長隨訪時間進一步觀察。

綜上所述，MOG抗體相關的ADEM 5歲以下兒童多見，腦病及抽搐為最常見臨床表現，急性期大劑量IVMP 聯合IVIG 治療反應好，總體預后較好，部分可復發，緩解期小劑量激素維持配合每月IVIG可能可減少復發。