銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊對急性痛風患者炎癥因子的調節作用研究

雷雯 張澤群 楊國春 趙美云 季艷丹 張家林 裴瑞霞

【摘要】 目的：基于本團隊前期已證明的銀花痛風顆粒對濕熱蘊結型急性痛風性關節炎的治療作用，進一步就銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊對急性痛風患者炎癥因子的調節作用機制進行探討。方法：將2019 年 11 月-2020 年 11 月西安市中醫醫院收治的62例急性痛風患者隨機分為中藥組（銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊）和對照組（塞來昔布膠囊），每組31例。比較兩組治療前后中醫癥候積分及血清中白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）及血尿酸（SUA）水平。結果：治療后，兩組中醫癥候積分、SUA、IL-1β、IL-8與TNF-α水平均低于治療前，對照組ESR水平低于治療前，中藥組ESR與CRP水平均低于治療前，且中藥組上述指標均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。結論：銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊可以通過有效調節急性痛風患者促炎因子表達，改善炎癥反應，降低血尿酸水平，從而改善急性痛風患者發病癥狀。

【關鍵詞】 急性痛風 銀花痛風顆粒 促炎因子 中醫癥候積分

Study on Regulatory Effect of Yinhua Tongfeng Granules Combined with Celebrex Capsules on Inflammatory Cytokines in Patients with Acute Gout/LEI Wen， ZHANG Zequn， YANG Guochun， ZHAO Meiyun， JI Yandan， ZHANG Jialin， PEI Ruixia. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 0-089

[Abstract] Objective： Based on the previously proven therapeutic effect of Yinhua Tongfeng Granules on acute gouty arthritis on dampness-heat type， to further explore the regulatory mechanism of Yinhua Tongfeng Granules combined with Celebrex Capsules on inflammatory factors in patients with acute gout. Method： A total of 62 patients diagnosed with acute gout admitted to Xi’an Hospital of Traditional Chinese Medicine from November 2019 to November 2020 were randomly divided into Chinese medicine group （Yinhua Tongfeng Granules combined with Celebrex Capsules） and the control group （Celebrex Capsules）， 31 cases in each group. The Traditional Chinese Medicine syndrome scores， the levels of serum interleukin-1β （IL-1β）， interleukin 8 （IL-8）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， C reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and serum uric acid （SUA） of two groups before and after treatment were were compared. Result： After treatment， the TCM syndrome score and the levels of SUA， IL-1β， IL-8 and TNF-α in two groups were lower than those before treatment， the level of ESR in the control group was lower than that before treatment， the levels of ESR and CRP in Chinese medicine group were lower than those before treatment， and above indicators of Chinese medicine group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Yinhua Tongfeng Granules combined with Celebrex Capsules can effectively regulate the expression of pro-inflammatory factors in patients with acute gout， improve the inflammatory response， reduce the level of blood uric acid， and thus improve symptoms of acute gout patients.

[Key words] Acute gout Yinhua Tongfeng Granules Proinflammatory factor TCM syndrome score

First-author’s address： Xi’an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xi’an 710021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.021

痛風是嘌呤代謝紊亂引起體內尿酸生成過盛和排泄不及導致單尿酸鈉鹽結晶沉積在關節及關節周圍組織的相關性關節病[1]。急性痛風性關節炎是一種急性滑膜炎癥反應，主要臨床表現為局部關節及周圍軟組織的紅、腫、熱、痛，關節活動受限等[2-3]。隨著生活質量的逐步提高，高尿酸血癥患者在我國日益增多，流行病學調查顯示中國的高尿酸血癥患者已達2億人[4]，并且患者年齡結構逐漸年輕化。目前，西醫臨床對急性痛風性關節炎常用的治療藥物主要有非甾體抗炎藥、秋水仙堿及糖皮質激素等，但對人體肝腎功能及消化道均有明顯副作用[5]。因此，中醫藥在急性痛風的臨床治療中，近年來備受關注。中醫在急性痛風的臨床治療有中藥的內服外敷、針灸推拿、刺絡放血、耳穴貼壓等均有應用[6-9]，并取得了樂觀的臨床療效。姜卓希等[10]利用Citespace知識圖譜對中醫藥防治痛風的12 324篇相關文獻進行分析發現，中藥可同時作用于尿酸生成和排泄兩個途徑以發揮降尿酸作用，在治療高尿酸血癥方面具有明顯優勢。

銀花痛風顆粒為西安市中醫醫院自主研發的醫院制劑，本團隊前期已對銀花痛風顆粒（金銀花、玄參、當歸、甘草、生地、白芍、炒白術、砂仁、川芎、生山藥）治療濕熱蘊結型急性痛風性關節炎臨床效果進行研究，結果表明銀花痛風顆粒在改善患者臨床癥狀有明顯優勢[11-12]。故本研究在此基礎之上團隊繼續對銀花痛風顆粒作用后急性痛風性關節炎患者的炎癥因子水平進行研究，以此為探討銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊對急性痛風性關節炎的作用機制提供數據支持。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年11月-2020年11月西安市中醫醫院內分泌科診斷為急性痛風的62例患者。（1）西醫診斷標準：參照美國風濕病學會歐洲抗風濕聯盟痛風分類標準（2015）適用標準（符合準入標準方可應用本標準）：存在至少1次外周關節或滑囊的腫脹、疼痛或壓痛。確定標準（金標準，無需進行分類診斷）：偏振光顯微鏡鏡檢證實在（曾）有癥狀關節或滑囊或痛風石中存在尿酸鈉晶體。分類標準（符合準入標準但不符合確定標準時）：累計≥8分可診斷痛風。（2）中醫診斷標準：1994年頒布的《中醫病證診斷療效標準》中“痛風”的中醫診斷標準分為四型：①濕熱蘊結型;②瘀熱阻滯型;③痰濁阻滯型;④肝腎陰虛型[13]。（3）納入標準：①符合上述痛風、中醫診斷標準、濕熱癥診斷標準;②本次發作病程在48 h內;③年齡18～70歲;④納入觀察前3 d內未使用治療痛風的藥物。（4）排除標準：①嚴重胃腸道疾病;②由其他疾病或藥物引起的繼發性痛風，如某些遺傳病、血液病、慢性腎病等;③其他免疫等疾病引起的關節病變;④合并嚴重的腦血管、肝、腎、造血系統等原發性疾病及精神病;⑤妊娠或哺乳期婦女。隨機將患者分為對照組與中藥組，每組31例。本研究已經醫院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予以塞來昔布膠囊（生產廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140106，規格：0.2 g）口服，0.2 g/次，2次/d，

治療7 d。中藥組加用銀花痛風顆粒（生產廠家：西安市中醫醫院制劑室，批準文號：陜藥制字Z20170116，規格：10 g），半袋，2次/d，沖服，治療7 d;塞來昔布膠囊用法、用量及療程同對照組。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）兩組治療前后分別進行中醫癥候評分。分別從皮膚色紅、關節腫脹、局部皮溫（用數字電子皮溫計測量）、關節疼痛四個維度進行評定，總分24分。（2）兩組治療前后晨間均采集空腹靜脈血5 mL， 3 000 r/min離心5 min后取血清備用。白細胞介素-1β（interleukin-1β，

IL-1β）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均采用酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒進行檢測。C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血尿酸（SUA）采用全自動生化分析儀進行檢測。IL-1β試劑盒（CSB-E08053h）、IL-8試劑盒（CSB-E04641h）、TNF-α試劑盒（CSB-E04740h）均購于武漢華美生物工程有限公司。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男27例，女4例;平均年齡（48.6±5.3）歲，平均體質量指數（BMI）（27.82±3.44）kg/m2。中藥組，男25例，女6例;平均年齡（47.3±6.4）歲，平均BMI為（28.34±3.52）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后中醫癥候積分與SUA水平比

較 治療前，兩組中醫癥候積分與SUA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組中醫癥候積分與SUA水平較治療前均降低，且中藥組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。見表1。

2.3 兩組治療前后促炎因子水平比較 治療前，兩組促炎因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-1β、IL-8與TNF-α水平均低于治療前，且中藥組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后ESR與CRP水平比較 治療前，兩組ESR與CRP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，對照組ESR水平低于治療前，中藥組ESR與CRP水平均低于治療前，且中藥組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

銀花痛風顆粒（金銀花、玄參、當歸、甘草、生地、白芍、炒白術、砂仁、川芎、生山藥）根據西安市首屆名中醫裴瑞霞主任醫師經驗方制成，取自《驗方新編》四妙勇安湯之清熱解毒、涼血活血、止痛之義，重用金銀花以清熱解毒，輔清熱涼血、補血活血之玄參、當歸，加生地黃、生山藥以補脾養胃、補腎澀精，增砂仁、炒白術以健脾燥濕、化濕行氣，佐川芎、炒白芍以養血活血、緩急止痛，甘草為使藥，清熱解毒，調和諸藥，全方共達清熱利濕，通絡止痛，健脾補腎之目的。裴主任認為急性痛風的發病機制之本為“陽氣多，陰氣少”，病之本在脾腎氣虛，病之標為濕熱之邪蘊結于內。脾失健運，濕熱內生，或腎氣虧虛，氣化不利，寒濕之邪外侵，郁而化熱、化火，濕聚成痰，從而變生濕熱毒邪，化熱傷陰，熱灼血絡，流注關節發為痛痹。本病的核心病機為濕熱蘊結，濕熱、痰濁、血熱、陰虧交織為患。治宜清熱利濕，涼血通絡，健脾補腎。本研究結果顯示，兩組中醫癥候積分與SUA水平較治療前均降低，且中藥組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。說明服用銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊的患者急性痛風癥狀改善更加明顯。

現代醫學研究中急性痛風性關節炎的發作為尿酸鈉（monosodium urate，MSU）沉積引發的局部炎癥[14-15]。研究證實急性痛風患者IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎因子的分泌，與MSU晶體對細胞內免疫炎癥信號通路的激活有緊密相關[16-18]。Hachicha等[19]通過構建MSU導致家兔急性痛風性關節炎實驗證明，MSU刺激后IL-8激活并能夠促使中性粒細胞趨化募集再釋放IL-8。本研究結果顯示，治療后，兩組IL-1β、IL-8與TNF-α水平均低于治療前，且中藥組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明服用銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊可以有效下調急性痛風患者的促炎因子水平。

ESR與CRP是與類風濕性關節炎、痛風性關節炎等滑膜炎癥有關的炎癥指標，對于關節炎癥患者來說，ESR與CRP可以直接反映滑膜炎癥的強度與波動。ESR與CRP均是穩定性較好的低水平炎癥反應標志物，是臨床常用的觀察炎癥和組織損傷的非特異性標志物[20]。本研究結果顯示，治療后，對照組ESR水平低于治療前，中藥組ESR與CRP水平均低于治療前，且中藥組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊可以有效降低患者血清中ESR與CRP水平，從而改善患者炎癥反應。

綜上所述，銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊可以通過有效調節急性痛風患者機體促炎因子表達，改善機體炎癥反應，降低血尿酸水平從而改善急性痛風患者癥狀。本研究為銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊在急性痛風的臨床治療提供了有利的數據支持，并證明銀花痛風顆粒聯合塞來昔布膠囊值得在臨床急性痛風的治療中得到更廣發的推廣。

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（收稿日期：2021-05-21） （本文編輯：程旭然）