達格列凈聯合沙格列汀治療二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的效果觀察

由曉丹

【摘要】 目的：探討達格列凈聯合沙格列汀治療二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的效果。方法：選擇2019年1月-2020年12月遼陽市第二人民醫院收治的84例二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，采用隨機數字表法將其分為對照組與觀察組，每組42例。兩組均給予二甲雙胍治療，觀察組加用達格列凈聯合沙格列汀，對照組加用格列美脲，兩組均連續治療24周。比較兩組治療前后體重、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）水平及不良反應發生情況。結果：觀察組治療后體重較治療前下降，且低于對照組（P<0.05）;對照組治療前后體重比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后體重減少≥5%者占比為26.19%（11/30）高于對照組的2.38%（1/30），差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，且觀察組均優于對照組（P<0.05）。觀察組治療后HbA1c<7.0%者占比為59.52%（25/30）高于對照組的35.71%（15/30），差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組TC、TG均低于治療前，且TG低于對照組（P<0.05）。觀察組治療后SBP、DBP均低于對照組和治療前（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：與格列美脲相比，在二甲雙胍控制不佳T2DM患者中，同時添加達格列凈及沙格列汀可顯著改善血糖、體重及TG水平，且并未明顯增加不良反應。

【關鍵詞】 達格列凈 沙格列汀 二甲雙胍 2型糖尿病

Effect of Dapagliflozin Combined with Saxagliptin on Patients with Metformin Poorly Controlled Type 2 Diabetes Mellitus/YOU Xiaodan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 00-013

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Dapagliflozin combined with Saxagliptin on patients with Metformin poorly controlled type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Method： A total of 84 patients with Metformin poorly controlled T2DM treated in Liaoyang Second Peoples Hospital from January 2019 to December 2020 were selected. They were divided into control group and observation group by random number table method， with 42 cases in each group. Both groups were treated with Metformin， the observation group was added with Dapagliflozin combined with Saxagliptin， and the control group was added with Glimepiride. Both groups were treated for 24 weeks. Body weight， fasting blood glucose （FPG） and 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， blood uric acid （UA）， blood creatinine （Scr） and the incidence of adverse reactions. Result： The body weight of observation group was lower than that of control group after treatment （P<0.05）; there was no significant difference in body weight of the control group before and after treatment （P>0.05）. The proportion of weight loss ≥5% in the observation group was 26.19% （11/30）， which was higher than 2.38% （1/30） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， FPG， 2 h PG and HbA1c in two groups were decreased compared with before treatment， and observation group were better than those in control group （P<0.05）. After treatment， the proportion of HbA1c <7.0% in the observation group was 59.52% （25/30） higher than 35.71% （15/30） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， TC and TG in observation group were lower than those before treatment， and TG was lower than that of control group （P<0.05）. The SBP and DBP of observation group after treatment were lower than those of control group and before treatment （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with Glimepiride， the Dapagliflozin combined with Saxagliptin significantly improved blood glucose， body weight， and TG levels in patients with Metformin poorly controlled T2DM without significantly increasing adverse reactions.

[Key words] Dapagliflozin Saxagliptin Metformin Type 2 diabetes mellitus

First-authors address： Liaoyang Second Peoples Hospital， Liaoning Province， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.003

根據治療指南的建議，大多數2型糖尿病（T2DM）患者使用二甲雙胍作為一線降糖單藥治療[1]。然而，對于接受二甲雙胍單藥治療效果不佳的患者通常需要添加一種或多種其他降糖藥，以在疾病進展過程中實現并維持血糖控制[2-3]。磺脲類藥物因其作為抗高血糖藥物的良好療效和低成本而被廣泛用作T2DM的二線治療。然而，其缺點包括低血糖風險增加、體重增加和治療效果持久性差[4-5]。新型口服抗糖尿病藥物，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑是國際指南推薦的與二甲雙胍聯合使用的降血糖藥物[6]。研究表明，在二甲雙胍治療基礎上，SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑的聯合用藥效果優于單加其中任何一種藥物[7-9]。本文就SGLT2抑制劑達格列凈聯合DPP-4抑制劑沙格列汀治療二甲雙胍控制不佳的T2DM患者的效果進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年12月于遼陽市第二人民醫院治療的84例二甲雙胍控制不佳的T2DM患者作為研究對象。納入標準：（1）符合T2DM診斷標準[1];（2）目前使用二甲雙胍治療，劑量≥1 500 mg/d穩定治療3個月以上;（3）隨機空腹血糖（FPG）≤15 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%～10.5%。排除標準：（1）入組前3個月內發生過心血管事件;（2）存在本研究所用藥物禁忌證;（3）嚴重心、肝、腎功能障礙，估算腎小球濾過率（eGFR）<60 mL/min，存在不穩定、急性或嚴重充血性心力衰竭或左心室射血分數≤40%或相關病史。采用隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，每組42例。患者知情同意并簽署知情同意書，本研究經倫理委員會批準同意。

1.2 方法 兩組均給予二甲雙胍（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023370，規格：0.5 g）治療，1 g/次，2次/d，

早晚餐時服用。觀察組加用達格列凈（生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20170040，規格：10 mg）10 mg/次，1次/d，晨服，沙格列汀（生產廠家：阿斯利康制藥有限公司;批準文號：國藥準字HJ20160090，規格：5 mg）5 mg/次，1次/d，早餐前服用。對照組加用格列美脲[生產廠家：賽諾菲（北京）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20057672，規格：2 mg]口服，1次/d，劑量以1 mg/d開始，根據血糖控制情況逐步增加劑量至最佳維持劑量，每2周調整一次，每次增加1 mg，最大劑量不超過6 mg/d。兩組均連續治療24周。

1.3 觀察指標 記錄兩組體重、血糖、血壓、血脂指標和血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）水平及不良反應發生情況。體重指標：治療前后體重及治療后體重減少≥5%者占比;血糖指標：治療前后FPG，餐后2 h血糖（2 h PG），HbA1c及治療后HbA1c<7.0%者占比;血壓指標：治療前后收縮壓（SBP）與舒張壓（DBP）;血脂指標：治療前后總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）;不良反應：胃腸道不良反應、上呼吸道感染、尿路感染、頭痛、低血糖、酮癥酸中毒。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，不良反應發生情況比較采用Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22例，女20例;年齡34～65歲，平均（53.82±7.39）歲;病程6～20個月，平均（11.34±3.28）個月。對照組男23例，女19例;年齡33～66歲，平均（54.27±7.58）歲;病程6～19個月，平均（10.98±3.12）個月。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后體重及血糖相關指標比較 兩組治療前體重、FPG、2 h PG、HbA1c比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后體重較治療前下降且低于對照組（P<0.05）;對照組治療前后體重比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后體重減少≥5%者占比為26.19%（11/42）高于對照組的2.38%（1/42），差異有統計學意義（字2=9.722，P=0.002）。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，且觀察組均優于對照組（P<0.05）。觀察組治療后HbA1c<7.0%者占比為59.52%（25/42）高于對照組的35.71%（15/42），差異有統計學意義（字2=4.289，P=0.038）。見表1。

2.3 兩組治療前后血脂指標比較 兩組治療前各血脂指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組治療前后各血脂指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后TC、TG均低于治療前，且TG低于對照組（P<0.05）。觀察組治療后LDL-C及HDL-C與對照組和治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血壓、UA、Scr比較 兩組治療前SBP、DBP、UA、Scr比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組治療前后SBP、DBP、UA、Scr比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后SBP、DBP均低于對照組和治療前（P<0.05）;觀察組治療后UA、SCR與對照組和治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組均無嚴重不良反應發生。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

近年來針對T2DM患者的降糖藥物逐漸增多，在藥物選擇方面不僅要考慮其控制血糖的效果，對患者體重、心血管危險因素的影響也成為降糖藥物選擇的重要參考指標[10]。二甲雙胍是T2DM初始治療的基石藥物，對改善血糖及體重均有效，對于二甲雙胍治療血糖控制不佳的患者常需聯合用藥，如磺脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑或基礎胰島素[11]。SGLT2抑制劑通過抑制腎臟葡萄糖重吸收促進尿中多余葡萄糖的排泄，并獨立于胰島素發揮作用，而DPP-4增強葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌[12-13]。一項比較薈萃分析表明，初始治療中加入的每一類藥物通常都會使HbA1c降低0.9%～1.1%，因此，將DPP-4抑制劑與SGLT2抑制劑聯合使用有可能降低HbA1c[11-14]。已有研究表明，SGLT2抑制劑達格列凈聯合DPP-4抑制劑沙格列汀治療T2DM效果顯著，且較單獨添加任何一種藥物都能夠更好地改善血糖控制[8-9，15-16]。

本研究中觀察組加用達格列凈及沙格列汀治療，而對照組選擇添加T2DM二線治療藥物格列美脲進行治療。治療后兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，而觀察組下降更明顯，且觀察組治療后HbA1c<7.0%占比高于對照組（P<0.05），說明達格列凈聯合沙格列汀具有更好的控制血糖的效果，越來越多的證據也表明，對于HbA1c水平較高的患者，聯合使用具有互補作用機制的抗糖尿病藥物比單獨添加每種藥物有更好的療效[7，15]。觀察組治療后體重、TG、SBP、DBP均較治療前下降，且均低于對照組，治療后體重減少≥5%者占比高于對照組（P<0.05），聯合用藥除降糖效果外，可同時獲得減輕體重、降低血脂及血壓的額外收益，有利于減少微血管及大血管并發癥的發生，與文獻[5，17]結論一致;DPP-4抑制劑延遲胃排空、降低食欲，SGLT2抑制劑對能量代謝途徑的干預可能為體重、TG下降的原因[18]，此前也已在SGLT2抑制劑治療中觀察到其降低血壓的效應，并認為與藥物的滲透、利鈉和減肥作用有關[19]。曲建昌等[7]研究分析認為SGLT2抑制劑可降低UA水平，但對Scr無影響，可能與其增加尿糖排出同時增加尿酸排出有關，而本研究中兩組治療前后UA及Scr比較，差異均無統計學意義（P>0.05），可能與患者選擇、研究時間等有關。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），聯合用藥并未增加不良反應，證明了其安全性。有研究表明，與格列美脲相比，達格列凈更易導致尿路及生殖器感染，可能機制為沙格列汀增強總體血糖控制，從而減少達格列凈介導的糖尿從而減少感染有關[20]。

綜上所述，與格列美脲相比，在二甲雙胍控制不佳T2DM患者中，同時添加達格列凈及沙格列汀可顯著改善血糖、體重、血壓及TG水平，且并未明顯增加不良反應。

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（收稿日期：2021-11-08） （本文編輯：田婧）