脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病的研究進展

劉美　高金娥

【摘要】 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD），是由脂質代謝紊亂和慢性炎癥性疾病導致冠狀動脈病理改變的一類疾病，中老年人群中較常見，由多種炎癥因子共同參與其發生發展，在心血管（CV）疾病中發病率和死亡率占重要比例。臨床上對冠心病的相關診斷有著較多的檢測指標，脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）就是最重要的一種，它對整個生命周期中的心臟癥狀、治療和干預以及日常生活的影響和長期健康的評估都非常重要。本文擬Lp-PLA2在冠心病中的發展做一綜述。

【關鍵詞】 磷脂酶A2 冠心病 Darapladib

Research Progress of Lipoprotein Associated Phospholipase A2 and Coronary Heart Disease/LIU Mei， GAO Jin’e. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -188

[Abstract] Coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， it is a kind of coronary artery disease caused by lipid metabolism disorder and chronic inflammatory disease， it is common in middle-aged and elderly people， and is involved in the occurrence and development of multiple inflammatory factors， accounting for an important proportion of the morbidity and mortality of cardiovascular （CV） diseases. Lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） is one of the most important indicators in clinical diagnosis of coronary heart disease， it is very important for cardiac symptoms， treatment and intervention throughout the life cycle， as well as the impact of daily life and long-term health assessment. This article reviews the development of Lp-PLA2 in coronary heart disease.

[Key words] Phospholipase A2 Coronary heart disease Darapladib

First-author’s address： Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.044

隨著社會環境不斷變化、不良飲食習慣及社會壓力不斷增加等，冠心病已經成為威脅人類健康的主要慢性疾病[1]。冠心病的發病因素也成為醫學界研究的焦點。由于傳統的致病因子不能滿足冠心病的診治，Lp-PLA2的出現剛好解決了這一困惑，它在冠心病中的機制已成為國內外學者最新的研究熱點。Lp-PLA2對血管炎癥具有高度特異性，在冠心病炎癥和斑塊破裂中起關鍵作用，它是一種慢性新型的炎癥因子，容易使復雜易損斑塊破裂，具有早期預測、高度特異性及敏感性等優勢，能為冠心病患者提供一種更加全面的個體化治療方案，并且能在預后診斷上為冠心病提供重要參考價值[2]。

1 Lp-PLA2的生物學特性

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是1980年在炎癥細胞中發現的一種酶，是一種磷脂酶A2，主要存在于血漿中，小部分存在于細胞中，是一種分子量為45 kDA的絲氨酸酯酶，由441個氨基酸組成，屬于磷脂酶A2超家族Ⅶ組。隨后有研究發現肝細胞、主動脈細胞和脂肪細胞中也存在這種物質。Lp-PLA2主要與循環系統中低密度脂蛋白（LDL）結合，通過多種機制變成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂膽堿，激活炎癥細胞并聚集到動脈粥樣硬化斑塊中，加重動脈粥樣硬化病變。另一方面，Lp-PLA2還能水解和修飾血管內膜的金屬蛋白酶（MMP）和促炎脂質物質形成，通過炎癥反應鏈吞噬ox-LDL，最終加重冠心病相關的血栓形成、心血管事件發生[3-4]。

2 Lp-PLA2的檢測方式及影響因素

目前國內外各個平臺檢測Lp-PLA2的方法各有所不同，主要通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測酶活性和酶濃度來測定Lp-PLA2濃度及活性[5]，該方法為檢測提供了一個更準確、快捷的方式。從大量檢測研究中發現Lp-PLA2的活性與三高（高血壓、高血脂、高血糖）人群有著一定的關聯[6]，和正常人群相比三高中Lp-PLA2的活性更高。在達拉斯心臟研究所和韓國隊列研究中發現不同種族、性別、年齡的人群中Lp-PLA2也存在著差異，在種族中白種人群最高，其次是西班牙裔，亞洲人及黑人是最低[7-8]。性別方面，中年男性Lp-PLA2活性較中年女性要高，年齡越大，Lp-PLA2水平也越高。相應的有研究發現Lp-PLA2的活性與其基因型也有關系，在Lp-PLA2的基因型中Lp-PLA2活性GG基因型>GT基因型>TT基因型。

3 Lp-PLA2與冠心病

冠心病的發病機制主要是由炎癥反應導致粥樣斑塊硬化或破裂的一個過程。大量的研究證明，Lp-PLA2活性在破裂的動脈粥樣硬化斑塊和炎癥反應中居首位，并成為心血管風險的一個強大的獨立預測因子[9-10]。

Lp-PLA2經乙酰基水解后生成游離的氧化脂肪酸和溶血磷脂。這兩種因子可通過上調免疫因子（如細胞因子和黏附因子）促進金屬蛋白酶的分泌，使得局部炎癥反應加劇，然后加快斑塊破裂、斑塊的發展[11-12]。研究認為Lp-PLA2水平與斑塊破裂有關，并且是冠心病發生的早期預測標志物[13-14]。升高的Lp-PLA2水平與斑塊不穩定的發生率相關，這一發現也得到了其他研究的支持，不穩定的斑塊組織中Lp-PLA2的水平明顯增加[15-16]。該研究是第一個報道血液循環中Lp-PLA2濃度對冠心病有很重要的治療和預測價值[17]。通過對79 036名參與者進行32項前瞻性研究發現Lp-PLA2活性及質量與冠心病風險呈持續相關[18-20]。向滿林等[21]研究中，研究者將患有冠心病患者53例和健康對照組21例，通過ELISA檢測所有患者血清Lp-PLA2濃度，經統計學SPSS19.0軟件進行數據分析和處理后，結果顯示患有冠心病患者的Lp-PLA2水平比健康組高。經過大量臨床相關性研究和薈萃分析發現患者血漿Lp-PLA2水平與冠心病危險程度呈正相關[22-24]。隨著冠心病診療進入腔內時代，冠脈造影已成為判定冠脈狹窄程度及冠狀動脈粥樣硬化斑塊活動度的重要手段，從而間接反映易損斑塊與Lp-PLA2水平[25-26]。

3.1 Lp-PLA2在冠心病中風險預測價值 Lp-PLA2在冠心病中具有基因多態性作用，因此Lp-PLA2表達水平也不一致[27-28]。Lp-PLA2則成為獨立于冠心病傳統的危險因素及心血管事件風險中重要預測物質[29]。在很多國內研究中發現Lp-PLA2基因多態性與冠心病的發生程度呈正相關[30-32]。Li等[24]通過納入12項檢查系統評價和薈萃分析Lp-PLA2活性與冠心病發生的風險關系，發現冠心病發生風險隨著Lp-PLA2活性而增高。另外也有研究發現Lp-PLA2活性及多態性與冠心病發生風險無關聯，如Gregson等[33]的薈萃分析顯示Lp-PLA2基因多態性與冠心病發生風險無關聯。Benderly等[34]的研究不支持Lp-PLA2活性與冠心病及心血管事件預測有顯著相關性。大多數學者還是肯定Lp-PLA2與冠心病顯著相關，但仍需要大量的前沿性臨床研究來證實Lp-PLA2與冠心病之間的相關性。

3.2 Lp-PLA2的抑制劑Darapladib 對于冠心病的治療臨床主張降血脂、穩定斑塊及預防心血管事件的發生。有研究顯示在臨床Ⅲ期試驗中Lp-PLA2的抑制劑Darapladib正有此作用。Darapladib是一種強效可逆抑制劑，它的半衰期約為40 h，經肝臟代謝，具有很強的首過效應[35]。它主要通過阻斷絲氨酸殘基活性，下調炎癥、細胞外基質和增殖相關的基因和信號通路的表達，減少動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞浸潤和炎癥介質釋放，預防心臟纖維化、心室肥大，從而有效減輕巨噬細胞浸潤和炎癥反應使斑塊得以穩定[36]。它的抑制作用與血脂濃度無關[37]，也不受他汀類藥物影響[38]。大量的臨床研究發現Darapladib在治療期間可降低Lp-PLA2的活性，達到穩定斑塊的目的[39-40]。同樣也有研究證實Darapladib并不能降低冠心病及心血管事件的死亡率，如Prasad等[41]邀請54名冠心病患者參加隨機口服Darapladib試驗，最終發現Darapladib降低了Lp-PLA2的活性，但沒有改善冠狀動脈內皮功能。SOLID-TIMI52隨機臨床實驗中發現Darapladib抑制Lp-PLA2的活性，但沒有降低冠狀動脈事件發生的風險[42]。Wallentin等[43]研究表明在接受Darapladib治療前后，Lp-PLA2的活性基線降低了，但并沒有延緩冠狀動脈損傷的嚴重程度。在White等[44]隨機對照試驗中，穩定型冠心病患者口服Darapladib后，在3.7年的中位隨訪期間發現Darapladib沒有降低心血管死亡率。可見Darapladib作為新的治療目標而應用于臨床還存在爭議。

4 小結與展望

綜上所述，據目前研究發現Lp-PLA2的作用與冠心病相關的斑塊和血栓形成有關。Lp-PLA2作為心血管特異性炎癥介導因子，為冠心病患者突發斑塊破裂和靜脈血栓形成提供了參考價值，在不穩定斑塊和破裂斑塊中Lp-PLA2呈高表達。也是冠心病相關發病率和死亡率的主要預測因子。但目前關于Lp-PLA2活性對冠心病和其他心血管事件中的風險預測價值、Darapladib治療上仍存在巨大的爭論和質疑，因此仍需要更多的臨床研究來進一步探討與分析。

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（收稿日期：2021-09-08）

①內蒙古醫科大學 內蒙古 呼和浩特 010017

②內蒙古自治區人民醫院

通信作者：高金娥