人工胰島素，生命新紀(jì)元

華若曦

在地球上，蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，所有已發(fā)現(xiàn)的生命體都含有蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)本身也具有非常重要的作用，在工業(yè)上，蛋白質(zhì)可以分解雜質(zhì)、提高效率;在醫(yī)學(xué)上，蛋白質(zhì)可以檢測(cè)疾病、治病救人，等等。可以說(shuō)，自從人類開(kāi)始合成蛋白質(zhì)，科學(xué)的發(fā)展又上了一個(gè)新臺(tái)階，而這一切始于中國(guó)科學(xué)家合成的第一個(gè)蛋白質(zhì)——人工胰島素。

我們很難想到，中國(guó)首次合成蛋白質(zhì)的時(shí)間竟然早在20世紀(jì)五六十年代、新中國(guó)還一窮二白的時(shí)期。而合成蛋白質(zhì)的初衷，僅僅是“做一個(gè)大項(xiàng)目，向國(guó)慶十周年獻(xiàn)禮”。科研人員那時(shí)并不知道，他們面臨著怎樣的難題。

上海生化所的科學(xué)家在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

無(wú)論如何，當(dāng)中科院上海生物化學(xué)研究所的科學(xué)家提出用合成蛋白質(zhì)向祖國(guó)獻(xiàn)禮時(shí)，獲得了滿懷愛(ài)國(guó)熱情的人們的一致贊成。中國(guó)科學(xué)家首先要選擇合成對(duì)象，有那么多蛋白質(zhì)，合成哪個(gè)呢？擺在他們面前的選擇其實(shí)就一個(gè)：胰島素。胰島素是控制糖尿病的唯一藥物，也是當(dāng)時(shí)人類唯一已知氨基酸序列的蛋白質(zhì)。從1955年搞清它的序列后，國(guó)際上許多科學(xué)家就在嘗試合成胰島素。

鄒承魯

胰島素還有一個(gè)適于人工合成的優(yōu)勢(shì)：它的分子很小，僅由51個(gè)氨基酸組成。于是，中國(guó)科學(xué)家也將合成胰島素選定為目標(biāo)。胰島素分子這么小，各國(guó)科學(xué)家卻一直沒(méi)能成功合成，原因是這51個(gè)氨基酸分成了A、B兩條鏈，A鏈有21個(gè)氨基酸，B鏈有30個(gè)氨基酸，兩條鏈由兩個(gè)化學(xué)鍵連接在一起，而這兩個(gè)鍵的位置并不確定。這樣，胰島素的結(jié)構(gòu)就有無(wú)窮多種，很難合成出具有活性和功能的天然結(jié)構(gòu)。

中國(guó)科學(xué)家也面臨著同樣的難關(guān)，不過(guò)，他們有面對(duì)困難迎難而上、堅(jiān)持不懈的決心，無(wú)論經(jīng)歷多少次失敗都決不放棄。上海生化所的科學(xué)家鄒承魯帶領(lǐng)的科研小組負(fù)責(zé)的工作就是確定胰島素的A、B鏈中化學(xué)鍵的位置，搞清楚胰島素的結(jié)構(gòu)，為后續(xù)全合成奠定基礎(chǔ)。

鄒承魯小組選擇的方法是“胰島素拆合”，就是先把天然胰島素拆開(kāi)成兩條單獨(dú)的A鏈和B鏈，之后去尋找條件，使分開(kāi)的A、B鏈重新組合成天然胰島素并確定其中化學(xué)鍵的位置。說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難，科研小組查閱了所有能找到的實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，他們看到許多外國(guó)科學(xué)家都曾嘗試過(guò)重新組合胰島素，但這些探索都無(wú)一例外地失敗了。甚至有人認(rèn)為，曾經(jīng)用過(guò)的合成單鏈氨基酸鏈的方法并不適合胰島素的合成。

上海生化所的科學(xué)家在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

高倍顯微鏡下的人工胰島素結(jié)晶

鄒承魯并沒(méi)有被前人的失敗嚇倒，反而迎難而上，嘗試了許多種將A鏈和B鏈重新組合的方法。科研人員后來(lái)回憶，實(shí)驗(yàn)過(guò)程所用去的化學(xué)溶劑足以灌滿一個(gè)游泳池。經(jīng)歷了無(wú)數(shù)次失敗和重來(lái)，一年多后，鄒承魯小組最終發(fā)現(xiàn)了不使用氧化劑而使胰島素雙鏈在低溫下緩慢重組的方法。采用這種方法，A、B鏈在反應(yīng)體系中自由重組成多種“胰島素”，其中，天然胰島素占比達(dá)到了10%。

這意味著什么呢？如果反應(yīng)體系中只有一條A鏈和一條B鏈，那么形成的胰島素的結(jié)構(gòu)是確定的，重復(fù)進(jìn)行許多組實(shí)驗(yàn)，形成天然胰島素的概率也大致相同。可是，當(dāng)反應(yīng)體系中有成千上萬(wàn)條A鏈和B鏈時(shí)，兩條鏈可以以不同比例與方式組合成許多種“胰島素”，但只有一種是天然胰島素的結(jié)構(gòu)，所以組合正確的概率是無(wú)窮分之一——約等于0。而鄒承魯小組卻實(shí)現(xiàn)了天然胰島素的重組率達(dá)到10%的壯舉，這樣的結(jié)果暗示著胰島素的天然結(jié)構(gòu)是其所有可能結(jié)構(gòu)中最穩(wěn)定的一個(gè)，因此在自由重組形成的產(chǎn)物中含量最高。

科學(xué)家們?cè)谛“资笊砩显囉萌斯ひ葝u素

中國(guó)科學(xué)家在進(jìn)行牛胰島素的合成實(shí)驗(yàn)

鄒承魯小組的實(shí)驗(yàn)成果確定了胰島素的結(jié)構(gòu)，由此開(kāi)始了人工全合成胰島素的攻關(guān)。1964年，兩個(gè)研究小組分別合成了胰島素的兩條鏈，同時(shí)，鄒承魯小組用相同的方法將A、B鏈重組成天然胰島素。1965年，科學(xué)家通過(guò)小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)證明了人工合成的胰島素確實(shí)具有和天然胰島素相同的活性。經(jīng)過(guò)6年多的辛勤奮戰(zhàn)，中國(guó)科學(xué)家首次用人工方法合成了具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素。

可以看到，在進(jìn)行人工合成胰島素的嘗試中，中國(guó)科學(xué)家付出了極大的人力、物力和時(shí)間精力，當(dāng)時(shí)，僅在中科院上海分院，就集中了五家研究所300多人的科研隊(duì)伍。其時(shí)正逢國(guó)家經(jīng)濟(jì)困難時(shí)期，合成工作困難重重，甚至一度因沒(méi)有成果而被叫停。好在黨中央、國(guó)務(wù)院、教育部等多部門都對(duì)這些工作表示了支持和鼓勵(lì)，時(shí)任國(guó)務(wù)院副總理的聶榮臻同志表態(tài)：你們做，再大的責(zé)任都由我們承擔(dān)，人工合成胰島素100年也要搞下去！

我們現(xiàn)在知道，這些支持和鼓勵(lì)對(duì)實(shí)驗(yàn)的成功乃至如今中國(guó)科技的發(fā)展具有重大意義。作為新中國(guó)誕生后第一個(gè)居世界領(lǐng)先水平的基礎(chǔ)理論研究成果，結(jié)晶牛胰島素的合成在國(guó)際上引起巨大的轟動(dòng)，不但上百名世界各地的著名科學(xué)家來(lái)信祝賀，英國(guó)電視臺(tái)、《紐約時(shí)報(bào)》等許多國(guó)家知名媒體也重點(diǎn)報(bào)道了這一消息，大大提高了中國(guó)在科技領(lǐng)域的國(guó)際地位。

此外，人工牛胰島素的合成，標(biāo)志著人類在認(rèn)識(shí)生命、探索生命奧秘的征途中邁出了關(guān)鍵性的一步，促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展，開(kāi)辟了人工合成蛋白質(zhì)的時(shí)代;大大促進(jìn)了我國(guó)的基礎(chǔ)研究的發(fā)展，通過(guò)胰島素的人工合成工作，中國(guó)整個(gè)多肽領(lǐng)域都被帶動(dòng)發(fā)展了起來(lái);在人工合成胰島素研究中集中培養(yǎng)起的一批科研人才，日后成為我國(guó)生物化學(xué)界的中堅(jiān)力量。盡管首次合成胰島素沒(méi)能獲得諾貝爾獎(jiǎng)，也沒(méi)能帶來(lái)實(shí)際的經(jīng)濟(jì)效益，但它所承載的歷史意義是毋庸置疑的。