超聲內鏡聯合三種血清腫瘤標志物診斷胰腺癌的價值分析

方兵亮 趙鳳慶 陶亮 陳林俊

胰腺癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一。2020年，美國胰腺癌男性與女性的新發病例分別位居第10位和第9位，占癌癥相關死亡總人數的8%［1］，我國的胰腺癌發病率亦呈現快速上升趨勢。胰腺癌患者的5年生存率僅為8%～9%［2］，根治性手術治療是延長生存期的有效手段，而且早期手術的效果比較理想，可見早發現、早診斷、早治療是降低胰腺癌患者死亡率以及提高患者生活質量的關鍵［3-4］。超聲內鏡（Endoscopic ultrasonography，EUS）診斷小胰腺癌的價值明顯強于CT及MRI［5］。腫瘤標志物在胰腺癌的早期診斷上更具前瞻性和敏感性，多種血清腫瘤標志物聯合檢測有助于提高診斷準確率［6-8］，但在實際應用中仍不能滿足臨床需求。本研究旨在探討EUS聯合CA19-9、CA125、CEA診斷胰腺癌的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月至2014年5月浙江大學附屬第一醫院肝膽胰外科收治的胰腺腫瘤患者134例，收集患者的年齡、性別、臨床表現、首發癥狀、血清腫瘤標志物（CA19-9、CA125、CEA）數據、EUS檢查結果（含FNA檢查結果）、影像學檢查結果（B超、CT、MRCP和MRI等）、病理結果、治療方式、腫瘤部位等資料。其中，胰腺癌89例，設為胰腺癌組；非胰腺癌45例，設為非胰腺癌組。胰腺癌組，男61例、女28例；年齡21～85（60.40±11.13）歲；腫瘤位置，胰頭癌46例、胰頸癌1例、胰體癌4例、胰體尾癌18例、胰尾癌20例；TNM分期，ⅠA期11例、ⅠB期17例、ⅡA期12例、ⅡB期19例、Ⅲ期22例、Ⅳ期8例。非胰腺癌組，男29例、女16例；年齡38～82（59.88±9.87）歲；胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤14例，漿液性囊腺瘤4例，實性假乳頭狀瘤4例，神經內分泌腫瘤15例，異位副脾組織1例、黏液性囊腺瘤3例、黏液性囊腺癌3例、胰腺肉瘤樣變1例。另選取同期來浙江大學附屬第一醫院進行健康體檢者22例，作為對照組，其中男16例、女6例，年齡32～80（62.79±8.44）歲，并收集其血清腫瘤標志物（CA19-9、CA125、CEA）數據。三組的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 檢查方法 （1）EUS檢查：禁食12 h，取平臥位，采用Olympus公司En-M20型超聲內鏡，探頭頻率7.5～12.0 MHz，采用水囊法于十二指腸乳頭下方探查胰頭，采用脫氣水浸沒法于胃體后壁探查胰體尾部，全方面探查胰腺及其毗鄰結構，對可疑部位進行頻率變換和放大圖形手法進行比較顯示。條件許可的病例，在超聲內鏡引導下選擇合適位置，避開病變周圍血管，對胰腺病變行細針穿刺負壓吸取組織條，涂片送細胞學檢查。檢查操作由具有5年以上診斷經驗的超聲內鏡醫生完成。胰腺癌的診斷標準為：胰腺內低回聲占位性病變，界限不清，瘤內偶見鈣化灶，胰尾部胰管擴張，肝門部、胰周淋巴結腫大。（2）腫瘤標志物檢測：取受試者空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，-20℃冰箱保存待檢。CA19-9、CA125和CEA均采用化學發光法檢測，使用Roche公司生產的Cobas 601電化學發光免疫分析儀及配套試劑測定。陽性參考值：CA19-9≥37 U/mL，CA125≥35 U/mL，CEA≥5 ng/mL。

1.3 觀察指標 比較三組的血清腫瘤標志物CA19-9、CA125、CEA水平，比較胰腺癌組、非胰腺癌組術前EUS和術后最終病理診斷結果，分析三種血清腫瘤標志物診斷胰腺癌的價值，尤其是EUS聯合三種血清腫瘤標志物診斷胰腺癌的價值。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布以 ［M（P25，P75）］表示，采用非參數檢驗；繪制ROC曲線分析診斷效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組的血清腫瘤標志物水平比較 胰腺癌組血清CA19-9、CA125、CEA水平均明顯高于非胰腺癌組和對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 三組的血清三種腫瘤標志物水平比較

2.2 血清標志物在胰腺癌組和非胰腺癌組中的敏感度比較 血清CA19-9、CA125的組間差異均有統計學意義（P均＜0.05），血清CEA組間差異無統計學意義（P=0.139）。見表3。

表3 血清標志物在胰腺癌組和非胰腺癌組中的敏感度比較 ［n（%）］

2.3 EUS鑒別診斷胰腺良、惡性病變的效能評價 134例行EUS檢查的病例中，87例行FNA，占64.93%。在行FNA的87例病例中，19例未能取得與術后病理一致的細胞學診斷（包含吸取的標本過少、涂片質量差），FNA細胞學檢查的敏感度為78.16%。89例病理診斷為胰腺癌患者EUS診斷出80例，敏感度為89.89%，特異度53.33%，EUS對胰腺癌的診斷結果與病理結果具有一般一致性（kapp值0.463，P＜0.001）。見表4。

表4 EUS診斷結果與病理結果比較

2.4 單項及聯合檢測診斷胰腺癌的價值及其與病理結果診斷一致性分析 EUS診斷胰腺癌的敏感度（89.89%）較高，但特異度（53.33%）較低。三種腫瘤標志物聯合檢測可以在不降低敏感度（89.89%）的前提下提高特異度（88.89%）、陽性預測值（94.12%）和陰性預測值（81.63%）。聯合檢測對胰腺癌的診斷結果與病理結果具有較好的一致性（kappa值0.771，P＜0.001）。見表5-6和圖1。

表5 單項及聯合檢測診斷胰腺癌的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值

表6 聯合檢測診斷結果與病理結果比較

圖1 單項及聯合檢測胰腺癌的ROC及AUC值比較

3 討論

流行病資料顯示，胰腺癌的國內外發病率均呈現上升且年輕化趨勢［9］，如何提高胰腺癌的早期診斷準確率是臨床迫切需要解決的難題。影像學檢查是胰腺癌的常用檢查方法，具有操作簡單、無創傷、可重復等優點，但胰腺位屬于腹膜后位器官，超聲、CT等常規影像檢查手段不易探查，且易受腹腔氣體的干擾。EUS探頭體積較小，傳感器與腺體距離較短，頻率7.5～20.0 MHz，能夠獲得更高的空間分辨率。EUS在早期胰腺癌診斷方面極具優勢，優于增強CT的50%～77%［10］，還能顯示癌腫是否侵犯腹主動脈、門靜脈、脾靜脈等，包括胰腺前方被膜侵犯的程度以及有無淋巴結轉移，能對TNM分期做出準確診斷。

CA19-9、CA125和CEA是臨床常用的胰腺癌血清腫瘤標志物。CA19-9是一類黏液糖蛋白抗原，是目前大部分醫院胰腺癌早期篩查應用最廣泛的血清標志物。CAl25是另一種黏蛋白抗原，有研究發現胰腺癌患者的CA125表達水平高于正常水平。CEA是胎兒胃腸上皮組織、胰腺及肝臟細胞合成的酸性糖蛋白，在成人胰腺、腸道、卵巢等有少量表達。由于一種腫瘤能釋放多種腫瘤標志物，一種腫瘤標志物也能出現在多種腫瘤中，故單一的腫瘤標志物檢測在胰腺癌診斷上的局限性較大。多數學者認為聯合檢測可以提高胰腺癌的診斷準確性［11］，本研究結果亦顯示單項血清腫瘤標志物檢測診斷胰腺癌的敏感度很低，聯合檢測可以提高診斷的應用價值，但仍不能滿足臨床需求。

EUS等影像學檢測不能對胰腺腫瘤病例的病變性質做出準確判斷，特異度不高。EUS-FNA是取材定位診斷的首選方法，但由于操作的侵入性和操作者的經驗、技術差異導致其廣泛應用還存在分岐。鑒于此，本研究將EUS與CA19-9、CA125、CEA聯合應用于胰腺癌的診斷，敏感度為89.89%，特異度為88.89%，陽性預測值為94.12%，陰性預測值為81.63%，結果表明聯合檢測在不降低EUS診斷敏感度的前提下，顯著提高了特異度、陽性預測值和陰性預測值。

綜上所述，胰腺癌的臨床診斷應首選侵入性小、可廣泛適用的檢測方法和手段，不同的技術通過互補可以取長補短，比如影像學檢查聯合血清腫瘤標志物檢測可以彌補影像學診斷的特異度低和腫瘤標志物敏感度低的缺陷，更有利于發揮腫瘤標志物對疾病診斷的前瞻性，也能提高診斷的準確率，使患者獲益更多。EUS聯合CA19-9、CA125、CEA用更微觀的生化數據彌補了宏觀影像的不足，提高了胰腺癌的診斷準確率，對胰腺癌的診斷和鑒別診斷具有重要指導價值。