低分子肝素抗凝預防非小細胞肺癌患者胸腔鏡術后發生靜脈血栓栓塞癥的效果

楊帆 馬興杰 戚維波 劉海濤 趙俊杰 陸超 牛牛

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是外科術后常見并發癥之一，包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）。其中，胸外科患者術后的VTE發病率為19%～26%［1］，美國胸科協會推薦VTE高危的胸外科手術患者予以肝素或低分子肝素預防血栓［2］。肺癌是胸外科最常見的惡性腫瘤，肺癌手術患者在術后發生VTE的風險較常人高5～7倍［3］，而且術后一旦并發VTE，患者的死亡風險將增加8.7倍［4］。如何有效預防肺癌患者術后VTE的發生成為臨床胸外科醫師的重點關注問題。目前，胸外科專科的血栓預防指南仍是空白，國內不同地區醫院對血栓的預防意識水平也存在較大差異。該研究通過回顧性分析本中心腔鏡手術非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者使用不同血栓預防方法的療效差異，為今后臨床實踐和進一步研究提供證據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2021年1月在嘉興市第一醫院接受胸腔鏡手術的NSCLC患者327例。（1）納入標準：原發性NSCLC，無術前靜脈血栓形成；胸腔鏡手術治療。（2）排除標準：存在凝血功能障礙患者：術前國際標準化比值（INR）＞1.5，或血小板計數＜50×109/L；接受術前抗凝治療；計劃或中轉開胸手術；嚴重肝腎功能不全。其中，86例接受抗凝血栓預防，作為低分子肝素抗凝組；296例未接受抗凝血栓預防，作為非抗凝組296例。抗凝組，2例中轉開胸、4例術后失訪而排除；非抗凝組，5例中轉開胸、9例術后失訪、7例凝血功能障礙或血小板計數＜50×109/L、12例術前口服抗凝藥物或抗血小板藥物而排除；傾向匹配最終產生80對。外科手術和抗凝治療的選擇均根據外科醫師的判斷和患者的意愿，所有患者術前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）手術過程：患者取90°側臥體位，腋中線第7肋間做約1.5 cm切口作為胸腔鏡觀察孔，腋前線第3或4肋間做約3 cm切口作為主操作孔，腋后線第9肋間做約2 cm切口作為副操作孔。根據術前綜合評估采取肺葉切除或亞肺葉切除，整個手術過程在30°胸腔鏡下完成，手術切除標本用取物袋從主操作孔取出，術中快速冰凍病理切片證實為NSCLC。手術結束時，常規在觀察孔放置1根28 F胸腔引流管。（2）術后管理：抗凝組在術后24 h開始給予低分子肝素針（那屈肝素鈣針0.3 mL/2,850 IU，中國葛蘭素史克）皮下注射，1次/d，直到出院。非抗凝組，未予以抗凝治療。兩組患者術后均采取下肢彈力襪、早期下地活動等快速康復流程的血栓基礎預防+物理預防。（3）資料收集：包括患者的年齡、性別、合并疾病、吸煙史、BMI等一般資料，白細胞計數、血小板計數、D二聚體、腫瘤標記物等實驗室檢查結果，第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，FEV1）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）等肺功能檢查結果，手術方式、切除范圍、手術時長、出血量等手術相關信息，腫瘤大小、分類、分化程度、血管浸潤、脈管癌栓等腫瘤病理資料。（4）血栓篩查：采用改良Caprini血栓風險評估量表進行血栓風險分層，評分≤4分為VTE低危，5～8 分為中危，≥9 分為高危；在患者手術前后均行下肢多普勒超聲檢查以明確有無DVT；若存在以下幾項情況之一，則還需行CT肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA），以排除外是否有新發PE：①出現胸痛、咯血、無法解釋的低氧血癥、呼吸困難等PE典型癥狀；②Caprini評分≥9分；③術后新發DVT。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計數資料以［n（%）］表示，計量資料以（±s）或［M（P25,P75）］表示，連續變量采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，分類變量為采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者傾向匹配前后的一般資料比較 兩組的年齡、性別、BMI、FEV1等資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者傾向匹配前后的一般資料比較

2.2 兩組的治療效果及安全性比較 抗凝組術后低分子肝素給藥持續時間為（5.2±1.9）d，明顯長于對照組（0 d），差異有統計學意義（P＜0.001）。非抗凝組術后VTE、DVT的發病率均明顯高于抗凝組，差異有統計學意義（P均=0.005）。非抗凝組術后的血漿D-二聚體水平顯著高于抗凝組（P=0.017），且與VTE的發病率趨勢一致。抗凝組的住院時間顯著短于非抗凝組，差異有統計學意義（P=0.012）。見表2。

表2 兩組的治療效果及安全性比較（n=80）

3 討論

為降低胸外科手術過程中患者的出血風險，血栓預防常常在術后12 h后開始，而部分醫師擔心抗凝藥物的使用增加術后出血風險，往往僅只采用物理預防甚至不使用預防措施。2017年的一項回顧性研究及Meta分析發現，抗凝治療能夠有效降低腫瘤患者圍手術期VTE發病率，但同時會增加出血風險［5］。歐洲醫學腫瘤協會指南推薦，手術時間＞30 min的開胸手術或胸腔鏡手術患者建議使用低分子肝素進行圍手術期血栓預防［6］。臨床上常用的抗凝藥物包括肝素、低分子肝素等，肝素通過催化作用使凝血酶、Xa因子及其他凝血酶等失活而發揮抗凝作用，但它同時也可以與血漿蛋白和細胞結合，導致肝素誘導血小板減少癥及骨質疏松癥的副作用［7］。低分子肝素的藥代動力學和藥效學更具有可預測性，現在臨床應用廣泛且已取代了肝素的地位［8］，其預防VTE發生的效果與肝素相當［9］，甚至對PE的預防效果優于肝素［10］。

本研究結果表明，應用低分子肝素抗凝能夠有效降低術后VTE的發病率，而且術后的血小板計數、INR、引流管留置時間及引流量的組間差異無統計學意義（P＞0.05）。抗凝組與非抗凝組的術后出血并發癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。抗凝組術中探查發現出血原因1例為支氣管動脈殘端焦痂脫落出血，另1例為廣泛胸腔黏連術后創面滲血，非抗凝組1例出血也是廣泛胸腔黏連術后創面滲血，均為二次手術止血患者，表明術后低分子肝素抗凝并未顯著增加術后出血及血小板減少癥的風險。抗凝組術后血漿D二聚體水平顯著低于非抗凝組（P＜0.05），與低分子肝素抗凝降低VTE發病率的結果相符，因此D-二聚體水平通過反映患者凝血狀態可用于VTE的輔助診斷與預后監測［11］。抗凝組的住院時間顯著短于非抗凝組，因為非抗凝組的VTE發病率更高，而這部分患者需要接受更長時間的抗凝治療，在一定程度上會延長住院時間，尤其是發生PE的患者［12-13］，也會顯著增加患者的醫療費用支出［14］。

本研究的局限性在于：（1）納入研究的都是接受手術的NSCLC患者，腫瘤分期相對較早，病理類型多為肺腺癌（76.7%），所以數據可能存在偏倚。（2）作為一項回顧性研究，納入的患者均來自同一個醫療中心，而且樣本量偏少，可能導致研究結果出現偏倚。后期進一步前瞻性隨機對照研究，并通過擴大樣本量來糾正上述可能的影響因素。

綜上所述，以低分子肝素抗凝為主的聯合血栓預防策略能夠有效降低NSCLC患者胸腔鏡術后VTE的發病率，而且并不會增加術后出血等風險，縮短了患者住院時間，有利于術后快速康復，還減少了住院醫療費用。