阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態所致復發性流產的效果評價

沙霞 柳素青 董葉青 李曉娟 游芳

復發性流產是指連續至少發生2次自然流產，此類患者常伴有內分泌紊亂、血栓前狀態［1-3］。血栓前狀態是導致復發性流產的主要原因之一，臨床主張對血栓前狀態引起的復發性流產實施抗血小板、抗凝治療，常用藥物有阿司匹林、低分子肝素鈉等。該文旨在探討小劑量阿司匹林聯合孕期使用低分子肝素鈉治療血栓前狀態所致復發性流產的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月至2021年4月在武義縣第一人民醫院婦產科就診的血栓前狀態所致復發性流產患者150例。（1）納入標準：符合《復發性流產診治的專家共識》［4］中復發性流產的診斷標準；排除因解剖結構異常以及遺傳、免疫、感染、內分泌等因素而考慮有血栓前狀態的患者；年齡25～36歲；患者意識清醒。（2）排除標準：既往對低分子肝素鈉、阿司匹林有藥物過敏史；合并糖尿病、嚴重感染、肝腎功能不全、精神障礙、意識障礙；近3個月曾使用促凝、抗凝或血管活性藥物；夫婦一方染色體核型異常；合并子宮畸形、子宮肌瘤、子宮腺肌癥等解剖異常；本次妊娠為異位妊娠、雙胎妊娠、試管妊娠；研究中途失訪。按照隨機數字表法將所有患者分為A組、B組、C組，每組各50例。A組，年齡為25～36（30.54±4.37）歲，既往流產及生化妊娠次數為2～4（3.08±0.89）次；B組，年齡25～35（30.25±4.58）歲，既往流產及生化妊娠次數為2～4（2.97±0.92）次；C組，年齡24～36（30.40±4.49）歲，既往流產及生化妊娠次數為2～4（3.02±0.90）次。三組患者的年齡、既往流產次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均常規給予葉酸、地屈孕酮、固腎安胎丸等口服。A組在孕期采用低分子肝素鈉（規格：0.4 mL：4,000 IU/支，賽諾菲制藥有限公司）4,000 IU腹壁皮下注射，1次/d，直至產前1 d。B組在孕前黃體期開始口服阿司匹林（規格：100 mg/片，拜耳制藥有限公司），1片/次，1次/d，明確妊娠后停藥，孕3個月后繼續阿司匹林口服治療至孕36周。C組在B組治療方案的基礎上結合低分子肝素鈉治療，至產前1 d，給藥方法與A組、B組一致。若有出血傾向、嚴重肝功能異常、嚴重過敏反應、嚴重胃腸道反應等情況，則需停藥觀察。

1.3 觀察指標 （1）患者治療前及治療1周后檢測血清β-HCG、雌二醇、孕酮水平，血漿凝血酶時間（TT）、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血小板（PLT）等凝血功能指標水平，以及抗體清除率。（2）孕12周子宮動脈血流阻力指數（RI）：采用彩色多普勒超聲檢測儀測定。（3）保胎成功率、流產率、早產率、癥狀消失時間以及不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后三組的凝血功能指標、孕12周RI比較 治療1周后，三組患者孕12周的RI均較治療前顯著降低，而且C組的RI低于A組、B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療1周后，三組患者的TT、PT、APTT較治療前均顯著延長（P＜0.001），而且C組的TT、PT、APTT均顯著長于A組、B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前后三組患者的血小板計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后三組的凝血功能指標及孕12周RI比較（±s）

表1 治療前后三組的凝血功能指標及孕12周RI比較（±s）

注：治療前組間兩兩比較，P＞0.05；與治療前比較，#P＜0.05；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 時間 RI TT（s） PT（s） APTT（s） PLT（×109/L）A組 治療前 0.98±0.25 15.29±0.43 10.16±0.60 0.24±2.01 227.29±64.93治療1周后 0.69±0.18#c15.85±0.46#c10.79±0.63#c33.09±2.26#c192.00±59.82 t值 6.657 6.289 5.120 6.663 1.057 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.311 B組 治療前 0.97±0.26 15.28±0.42 10.17±0.59 30.15±2.04 233.14±59.75治療1周后 0.68±0.20#c15.83±0.47#c10.81±0.62#c33.28±2.30#c232.43±61.36 t值 6.251 6.170 5.288 7.199 0.022 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.983 C組 治療前 0.99±0.24 15.30±0.44 10.18±0.58 30.07±2.09 220.57±38.79治療1周后 0.51±0.16#ab16.82±0.48#ab12.07±0.60#ab37.91±2.42#ab212.00±63.51 t值 11.767 16.506 16.015 17.337 0.305 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.766

2.2 三組的保胎成功率、抗體清除率、流產率、早產率、癥狀消失時間比較 A組的保胎成功率、抗體清除率、流產率、早產率與B組比較，差異無統計學意義（χ2=0.065、0.060、0.065、0.051，P=0.799、0.806、0.799、0.822）。C組的保胎成功率、抗體清除率明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。C組的流產率、早產率明顯低于A組、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。C組的陰道異常流血時間明顯短于A組、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組的保胎成功率、抗體清除率、流產率、早產率、癥狀消失時間比較

2.3 治療前后三組患者的血β-HCG、性激素指標水平比較 治療1周后，三組患者的血β-HCG、雌二醇、孕酮水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且C組的血β-HCG、雌二醇、孕酮水平均明顯高于A組、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后三組患者的血β-HCG、性激素指標水平比較（±s）

表3 治療前后三組患者的血β-HCG、性激素指標水平比較（±s）

注：治療前組間兩兩比較，P＞0.05。與組內治療前比較，#P＜0.05。治療1周后，與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 時間 血β-HCG（mIU/mL） 雌二醇（ng/L） 孕酮（ng/L）A組 治療前 277.33±54.54 162.74±20.21 22.08±2.84治療1周后 5,444.33±588.46#c 197.85±31.67#c 27.59±3.37#c B組 治療前 255.83±65.82 162.20±20.34 22.01±2.86治療1周后 5,270.00±718.01#c 197.03±30.82#c 27.43±3.20#c C組 治療前 280.17±77.11 162.65±20.49 22.15±2.93治療1周后 8,721.83±545.49#ab 241.79±37.58#ab 32.27±3.46#ab

2.4 三組的不良反應發生率比較 A組出現1例一過性過敏，1例一過性肝功能異常，經過休息3 d肝功能好轉后繼續治療。B組出現1例血小板減少、1例嘔吐、1例惡心，后2例經改變用藥時間后癥狀好轉，血小板減少的患者在停藥1周后好轉，繼續治療未發生類似情況。C組出現1例一過性肝功能異常、1例惡心、1例血小板減少、1例一過性過敏反應，經短暫停藥后均好轉，繼續用藥未再發生類似情況。三組的不良反應發生率分別為4.00%、6.00%、8.00%，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

復發性流產的發生與多種因素有關。隨著女性的年齡逐漸增大，復發性流產的發生率呈增高趨勢。多次頻繁流產患者的生育功能往往會受到嚴重影響［5-6］，生存質量明顯下降［7］，改善妊娠結局問題尤為突出，尤其是在基層醫院。臨床研究發現，復發性流產的發生與血栓前狀態有關，血栓前狀態下患者機體內纖溶與抗凝之間的平衡被打破，導致血液進入高凝狀態，血流阻力明顯增大，血栓形成風險增高，對胎盤血流灌注造成嚴重影響，致使胎盤組織攝取的氧氣不足，易因缺氧反應而發生流產［8-9］。因此，臨床上治療復發性流產可從改變其血栓前狀態著手。

抗凝治療是解除血栓前狀態的有效手段，常采用低分子肝素鈉進行治療。低分子肝素鈉可作用于凝血因子IIa和凝血因子Xa，對血小板的活化和聚集進行抑制，可有效降低血栓形成風險，減小血管內血流阻力，解除血液高凝狀態，促使胎盤組織血供、氧供豐富。而且，低分子肝素主要是由普通肝素經化學裂解、酶催化生成，還可對抗磷脂抗體活性進行抑制，阻斷抗磷脂抗體補體被激活，降低血栓形成風險［10-11］。近年來，抗血小板藥物在復發性流產治療中逐漸得到應用。比如阿司匹林，可通過抑制脂肪酸氧化酶活性，抑制血小板的活化和聚集，降低血栓素A2分泌，同時不影響前列腺素的分泌，從而導致血管舒張、血流量增多，降低血栓形成風險，改善血液循環，減輕血液高凝狀態，改善血液流變學［12-14］。由于阿司匹林在妊娠期使用對胚胎具有一定的致畸作用，如復發性流產患者采用阿司匹林治療，需盡可能避免孕早期3個月內使用，建議在孕前和孕3月至36周使用。本組患者在孕前及孕3月后應用小劑量阿司匹林+孕期應用低分子肝素鈉治療，治療1周后C組的RI低于A組、B組（P＜0.05），C組的TT、PT、APTT均顯著長于A組、B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明孕前及孕3月后應用小劑量阿司匹林+孕期應用低分子肝素鈉可延長凝血時間，改善子宮動脈血流動力學，降低血栓形成風險。C組的保胎成功率、抗體清除率均較A組、B組更高（P＜0.05），C組的流產率、早產率均較A組、B組更低（P＜0.05），C組的陰道異常流血時間顯著短于A組、B組（P＜0.05）。治療1周后，C組的血β-HCG值、雌二醇、孕酮均顯著高于A組、B組（P＜0.05），說明孕前及孕3月后應用小劑量阿司匹林+孕期應用低分子肝素鈉可提高保胎效果，減少流產發生。三組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。C組未發生因藥物聯用發生出血病例，三組在治療1周后均未發現血小板計數異常降低，說明孕前及孕3月至36周應用小劑量阿司匹林聯合孕期應用低分子肝素鈉不會增加不良反應，且安全性高。低分子肝素引起的肝功能異常及過敏均經過休息后自行好轉。

綜上所述，孕前及孕3月至36周應用阿司匹林聯合孕期低分子肝素鈉應用比單藥治療可更有效改善復發性流產患者的子宮動脈血流動力學，有效改善母胎界面微循環，促進滋養葉細胞有效增生，明顯降低流產、早產等不良妊娠結局，還可緩解陰道流血等癥狀，提高保胎成功率，明顯改善基層患者的生活質量，且不良反應少，安全性良好。