中藥復(fù)方外用治療強直性脊柱炎的用藥規(guī)律探析

盧桂芳 馮波 陳凱 張瑞瑞 高玉霞 趙琳妍 楊科朋

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一類以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱慢性進(jìn)行性炎癥為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病［1］，病因尚不明確，起病隱匿，好發(fā)于青壯年，以男性居多，病程漫長。早期僅見腰骶部不適，半數(shù)以上患者從骶骼關(guān)節(jié)開始逐漸向上蔓延至脊柱，造成脊柱彎曲、畸形、骨性強直，具有高致殘率［2］。目前，臨床尚無AS的根治方法，常用治療藥物如非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥等可引起明顯胃腸道反應(yīng)、肝腎損害、骨髓抑制等毒副反應(yīng)。近年來，生物制劑發(fā)展迅速，但大多費用昂貴，且遠(yuǎn)期風(fēng)險無法預(yù)知，患者往往要承受疾病與經(jīng)濟的雙重負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥外用治療，由里透表、通經(jīng)活絡(luò)，驅(qū)邪不傷正，且安全、無毒副作用。通過查閱中醫(yī)藥外用治療AS的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多以主觀性個人經(jīng)驗總結(jié)或單方小樣本的研究為主，缺乏中藥復(fù)方外用治療本病的用藥規(guī)律研究。本文旨在挖掘中藥復(fù)方外用治療AS的用藥規(guī)律，為臨床治療AS提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)共3個數(shù)據(jù)庫。設(shè)置檢索詞：#1“強直性脊柱炎”，#2“中藥熏蒸”“中藥熏洗”“中藥薰藥”“中藥汽浴”。檢索策略：#1 AND #2。檢索時間設(shè)置：2010年1月至2020年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)中明確診斷為AS；②中藥復(fù)方外用治療AS的經(jīng)驗總結(jié)、臨床療效觀察等文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)涉及的中藥復(fù)方均明確詳實記載了藥物名稱；④文獻(xiàn)涉及中藥復(fù)方的使用方法均為外用。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)中未明確診斷為AS；②中藥復(fù)方藥物種類或記載缺失、不完整的文獻(xiàn)；③合并使用針灸、推拿及穴位注射等治療方法，不能明確判定中藥復(fù)方療效的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，則只納入臨床資料最完整的1篇。

1.3 數(shù)據(jù)錄入 使用雙人雙機獨立錄入文獻(xiàn)中所記載的中藥復(fù)方信息至Excel 2010，并進(jìn)行交叉核對以確保相關(guān)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及完整性，建立中藥復(fù)方外用治療AS的數(shù)據(jù)庫。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 中藥的名稱、類別、性味、歸經(jīng)等屬性劃分，以全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材（第九版）《中藥學(xué)》［3］為規(guī)范，未在收錄范圍內(nèi)的，則以《中藥大辭典》為準(zhǔn)［4］。比如，將“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”、“米仁”規(guī)范為“薏苡仁”等。對于采用不同炮制方法但功效基本相同的同一味藥物，僅計為一味藥，如白芍與炒白芍；功效有較大差異者，如生地、熟地，則分開錄入。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 （1）納入的中藥頻次、類別、藥性、藥味及歸經(jīng)等頻數(shù)及頻率情況，應(yīng)用Excel 2010進(jìn)行統(tǒng)計分析。（2）采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法，對使用頻次≥7的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為80%。（3）采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，對使用頻次≥7的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并使用組間聯(lián)接的聚類方法，測量區(qū)間選擇皮爾遜相關(guān)性。

2 結(jié)果

初步檢索獲得文獻(xiàn)86篇，通過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入研究文獻(xiàn)共44篇，共獲得外用治療AS的中藥復(fù)方52首，中藥103味。

2.1 藥物頻次統(tǒng)計 所涉及的103味中藥，共使用535頻次。其中，使用頻次≥6次的藥物共29味；使用頻次最高的藥物為川芎，36次（69.23%）；用藥頻次位列前10的中藥（頻次≥16）分別為川芎、透骨草、桂枝、紅花、獨活、川烏、羌活、威靈仙、乳香、草烏。見表1。

表1 中藥復(fù)方外用治療AS高頻藥物統(tǒng)計（頻次≥6）

2.2 藥物類別統(tǒng)計 所涉及的103味中藥，可分為祛風(fēng)濕、活血化瘀、清熱、補虛等14類。將藥物類別按藥味數(shù)由高至低排列，排名前6的藥物類別（藥味數(shù)≥6）分別是祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、補虛藥、解表藥、溫里藥。見表2。

表2 中藥復(fù)方外用治療AS的藥物類別統(tǒng)計

2.3 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計 所涉及的103味中藥，其藥性可分為寒、微寒、涼、平、微溫、溫、熱、大熱8類，其中使用頻次前4位的分別為溫、平、寒、微寒四類，見表3；藥味可分為酸、微苦、苦、甘、辛、咸6種，其中使用頻次前3位的分別為苦、辛、甘味，見表4；歸經(jīng)的頻次統(tǒng)計以肝經(jīng)為最，脾、腎、肺次之，胃、心再次之，見表5。

表3 中藥復(fù)方外用治療AS藥物藥性統(tǒng)計

表4 中藥復(fù)方外用治療AS藥物藥味統(tǒng)計

表5 中藥復(fù)方外用治療AS藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 共得出10條關(guān)聯(lián)規(guī)則二藥組合，按置信度由高到低排列，分別為桂枝→羌活、川芎→羌活、桂枝→細(xì)辛、乳香→沒藥、川芎→桂枝、透骨草→伸筋草、桂枝→防風(fēng)、川芎→防風(fēng)、川烏→草烏、川芎→細(xì)辛。見表6。

表6 中藥復(fù)方外用治療AS高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 對使用頻次≥7的中藥進(jìn)行聚類分析，得出聚類樹狀圖。根據(jù)樹狀圖對中藥進(jìn)行分類，共提取到3個聚類方。見表7和圖1。

圖1 中藥復(fù)方外用治療AS高頻藥物（頻次≥7）系統(tǒng)聚類樹狀圖

表7 聚類方藥物組成、功效及主治

3 討論

AS臨床多表現(xiàn)為下腰部和/或臀部疼痛，部分可伴外周單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)炎，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、活動不利，甚至脊柱關(guān)節(jié)畸形，未及時治療者會引起心、肺、腎、神經(jīng)等關(guān)節(jié)外系統(tǒng)受累，可歸屬為中醫(yī)“大僂”“腎痹”“骨痹”等范疇。早在《素問·五臟生成篇》中便有“腎之合骨也”“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎”的論述，指出腎氣不足，骨髓空虛，同時感受外襲之風(fēng)寒邪氣，內(nèi)外相合，而發(fā)為此病。而《醫(yī)宗必讀》云：“有寒、有濕、有風(fēng)熱、有挫閃、有瘀血、有滯氣、有痰積，皆標(biāo)也，腎虛其本也”，指出本病乃是本虛標(biāo)實之證，本在腎之氣血陰陽不足，而標(biāo)證可由風(fēng)、寒、濕、熱、瘀血、痰濁等多種病理因素引起。臨證之時，當(dāng)“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，根據(jù)病邪之不同而施以所宜之法。而中藥外治作用迅速，具有簡、便、廉、驗等特點，與內(nèi)治法相比，具有“殊途同歸，異曲同工”之妙，對“不肯服藥之人，不能服藥之癥”，更能顯示出其治療之獨特，故有“良丁不廢外治”之說。

3.1 中藥頻數(shù)及類別分析 本研究納入文獻(xiàn)所涉及的中藥103味，使用頻率最高的是川芎、透骨草、桂枝。其中，川芎辛、溫，可活血行氣、祛風(fēng)止痛，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其：“主中風(fēng)入腦，頭痛，寒痹，筋攣緩急”，《日華子本草》言川芎“治一切風(fēng)，一切氣”，現(xiàn)代藥理研究亦發(fā)現(xiàn)川芎素具有良好的鎮(zhèn)痛作用，是可通過抑制JAK、NF-кB等途徑發(fā)揮抗炎作用［5］。透骨草辛、苦、溫，祛風(fēng)除濕，解毒止痛，對于風(fēng)濕痹痛，無論新久，均可應(yīng)用，《本草綱目》言其可“治筋骨一切風(fēng)濕疼痛攣縮，寒濕腳氣”，現(xiàn)代研究亦發(fā)現(xiàn)透骨草有效藥理成分外用具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎、殺菌、收斂創(chuàng)面的作用［6］。桂枝辛、甘，溫，發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈，助陽化氣，乃是祛風(fēng)散寒，通經(jīng)止痛之要藥，《本草經(jīng)疏》謂其可“實表祛邪，主利肝肺氣，頭痛，風(fēng)痹骨節(jié)攣痛”。川芎、透骨草、桂枝三味，辛散溫通，善活血，透皮肉，循經(jīng)絡(luò)，達(dá)筋骨，直至病所，療效顯著。高頻藥物及藥物類別統(tǒng)計結(jié)果顯示，中藥復(fù)方外用治療AS多運用透骨草、獨活、川烏、威靈仙等祛風(fēng)散寒藥，川芎、紅花、乳香、沒藥等活血化瘀藥，杜仲、當(dāng)歸、牛膝等補虛藥。需要指出的是，清熱藥所用類別雖多，但結(jié)合頻率來看，高頻藥物并不多見，說明清熱法多為佐助而非主要治法。由此可見，中藥外用治療AS多標(biāo)本兼治，既重視運用“祛風(fēng)除濕、活血化瘀、溫經(jīng)散寒、佐以清熱”之法以祛實邪，同時也不忘“溫補肝腎”等扶正固本之法。

3.2 中藥性味、歸經(jīng)分析 中藥外用治療AS以辛溫藥物使用為最，平、寒、微寒藥物次之，少用大寒大熱之品。藥味上則以苦味藥物最多見，辛、甘之品次之。苦味能泄、能燥、能堅，透骨草、獨活、川烏等苦溫燥濕祛風(fēng)、散寒通絡(luò)，使風(fēng)濕之邪無所留著，辛味能散能行，既可驅(qū)散風(fēng)濕之邪，又能通達(dá)經(jīng)絡(luò)之痹阻，故臨證時常運用川芎、桂枝、紅花等辛溫藥以祛風(fēng)散寒，活血行氣通絡(luò)。甘藥能補、能和、能緩，其中甘溫、甘平藥物運用較多，比如牛膝、杜仲、當(dāng)歸等以補腎強督養(yǎng)血，體現(xiàn)了治療AS時尚需兼顧其腎虛之本。另外，微寒、寒性藥物也使用頗多，概因風(fēng)寒濕瘀等邪氣痹阻關(guān)節(jié)日久，經(jīng)氣不利，日久亦可化熱，故AS雖本在腎虛督寒［7］，治療時亦當(dāng)佐以防己、秦艽等祛風(fēng)除濕、清熱通痹之藥。

歸經(jīng)上，以肝經(jīng)為最多見，脾、腎、肺經(jīng)次之，提示AS病位多在肝、脾、腎、肺等臟腑。肝藏血、腎藏精，肝腎同源，若肝腎精血不足，不能充養(yǎng)督脈，則見腰背疼痛不可屈伸；肝主疏泄、藏血，倘若肝氣不調(diào)導(dǎo)致瘀血內(nèi)停，痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，亦可見本病；因此治療應(yīng)首重補益肝腎、活血通絡(luò)。脾主運化，運化不及可生痰濁，進(jìn)而痹阻關(guān)節(jié)；肺主氣司呼吸，在體合皮，其華在毛，若肺氣郁閉或肺氣痿弱，則不能抗邪于外，可發(fā)為大僂；故而治療上亦應(yīng)注重補益肺脾，宣肺運脾，燥濕化痰。

3.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 中藥外用治療AS常用藥對共有10組，藥物組成以川芎、乳香、沒藥等活血化瘀藥，透骨草、伸筋草、川烏、草烏等祛風(fēng)除濕藥，以及羌活、桂枝、細(xì)辛、防風(fēng)等辛溫解表藥為主。其中，支持度與置信度最高的四組藥對分別是桂枝→羌活、川芎→羌活、桂枝→細(xì)辛、乳香→沒藥，可反映AS的核心病機為風(fēng)、寒、濕、瘀痹阻關(guān)節(jié)。李曉妮等［8］運用川烏、草烏、伸筋草等溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕藥聯(lián)合當(dāng)歸、紅花等活血化瘀藥外用治療AS，獲得了良好的療效。川烏、草烏、乳香、沒藥等藥性峻猛之藥的應(yīng)用，說明“有是證，用是方”，AS不同于一般痹證，其病位深著于督脈、筋骨，故非用川草烏、乳香、沒藥等峻藥搜風(fēng)刮骨、破血行氣而不可除也。

3.4 中藥系統(tǒng)聚類分析 共得到3個常用聚類方：C1方由徐長卿、蘇木、防風(fēng)、桂枝、羌活、獨活、細(xì)辛7味藥組成，徐長卿、羌活、獨活祛風(fēng)除濕通痹，桂枝、防風(fēng)、細(xì)辛解表驅(qū)寒散邪，蘇木活血化瘀止痛，此方功擅祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，尤其適用于AS初起，風(fēng)寒濕邪外襲而腎陽虧損、瘀血內(nèi)停等證尚輕之時。C2方由透骨草、伸筋草、狗脊、川烏、草烏、牛膝、附子7味藥組成，此方組方類似獨活寄生湯，透骨草、伸筋草等祛風(fēng)除濕通痹，川烏、草烏等辛熱燥烈之溫經(jīng)散寒止痛，牛膝、狗脊、附子等補肝腎、強筋骨、溫督起陽氣。AS病情多遷延不愈，風(fēng)寒濕邪日久損傷陽氣，陽氣虧損則無力散邪外出，“兩虛相得，乃客其形”而成陳寒積冷，C2方尤適用于大僂日久，腎虛督寒，而且寒邪偏重的患者。C3方由乳香、沒藥、威靈仙、天南星、杜仲、當(dāng)歸、川芎、紅花8味藥組成，威靈仙祛風(fēng)除濕通痹，天南星燥濕化痰祛風(fēng)，杜仲補肝腎、祛風(fēng)濕，乳香、沒藥、當(dāng)歸、川芎、紅花等活血化瘀行氣，故尤善于活血化瘀，通痹止痛。《素問·痹論篇》曰：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀。經(jīng)絡(luò)時疏，故不通”，故C3方適用于久病，以肌膚甲錯、兩目黯黑等瘀血內(nèi)停征象為主的患者。

綜上所述，中藥復(fù)方外用治療AS的高頻使用藥物主要為川芎、透骨草、桂枝等，多屬祛風(fēng)濕、活血化瘀、清熱及補虛類；藥性以溫為主，輔以平、寒、微寒；藥味以苦、辛、甘味最為多見；歸經(jīng)多入肝、脾、腎、肺等經(jīng)；AS的核心病機為風(fēng)寒濕痹、痰瘀阻滯、肝腎不足；治法主要有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、活血化瘀、補益肝腎等。本研究尚存不足，比如納入文獻(xiàn)數(shù)量較少且數(shù)據(jù)詳略不一，文獻(xiàn)中研究設(shè)計的差異較大，AS各種癥狀、證型、藥物劑量之間的規(guī)律未得以體現(xiàn)，尚有待于進(jìn)一步深入挖掘。