中老年不典型膜性腎病的臨床與病理分析

徐贇 王維維 程曉霞

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是慢性腎臟疾病常見的病理類型，以腎小球基底膜彌漫增厚伴上皮細胞下免疫復合物沉積為特征。MN分為特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）、繼發性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）和不典型膜性腎病（atypical membranous nephropathy，AMN）。AMN是指病理表現與SMN相似，但未找到明確繼發性病因的一類疾病［1］。既往觀點認為，AMN好發于年輕人，IMN多發于老年人。隨著腎活檢的普及，中老年人群中AMN的發生率有明顯增加，因為中老年人伴有的基礎疾病多，免疫功能低下，容易合并感染、高凝狀態、動脈硬化等，給治療帶來更多的困難，預后也會更差。本研究旨在探討中老年AMN的臨床與病理的特點，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2015年1月至2020年12月在杭州市中醫院腎內科住院并行腎活檢的中老年AMN患者73例（≥45歲），青年AMN患者30例（18～44歲），分別作為中老年組和青年組。（1）納入標準：①符合AMN病理特點［1］；②具有完整的病史、臨床、病理資料；③隨訪6個月以上。（2）排除標準：①明確診斷為SMN；②合并其他原發性或繼發性腎病者；③腎活檢時腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）≤30 mL/min（EPI公式）；④臨床或病理資料不完整及失訪的患者。

1.2 研究方法 （1）回顧性收集兩組患者的臨床資料、實驗室檢查結果：包括患者的性別、年齡、身體質量指數（BMI），是否伴有高血壓、糖尿病病史，是否有血栓栓塞、急性腎衰等并發癥，血常規、尿常規、尿滲透壓、體液免疫、抗核抗體譜、24 h尿蛋白定量、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血清白蛋白（blood serum albumin，ALB）、乙肝三系、凝血功能等實驗室指標，應用EPI公式估算的腎小球濾過率（eGFR）。（2）腎臟病理學檢查：所有患者的腎組織均進行常規光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡常規需行HE、PAS、PASM及MASSON染色。免疫熒光觀察腎組織IgA、IgG亞型、IgM、C3、C1q的沉積強度及部位和抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體的強度。電鏡觀察有無電子致密物沉積，以及沉積部位、足細胞病變。

1.3 評估指標 （1）從腎穿之日起治療6個月療效判斷［2］：完全緩解（complete remission，CR）：24 h尿蛋白定量≤300 mg，ALB≥30 g/L，Scr在正常范圍內；部分緩解（partial remission，PR）：24 h尿蛋白定量較基線值下降50%以上，且＜3.5 g，ALB＞25 g/L，Scr基本正常；未緩解，持續腎病范圍蛋白尿，治療6個月未達CR或PR。總緩解率=（部分緩解+完全緩解）例數/總例數×100%。（2）腎小管間質病變程度：采用Katafuchi腎臟病理評分標準［3］，腎小管間質積分以病變所占皮質腎組織面積的百分比計算。0分：無病變；1分：病變＜25%；2分：病變25%～50%；3分：病變＞50%。腎小管間質積分0～9分，包括腎小管萎縮（0～3分）、間質纖維化（0～3分）、間質炎性細胞浸潤（0～3分）。腎小管間質病變程度分為無病變（0分）、輕度（1～3分）、中度（4～6分）和重度（7～9分）。

1.4 統計學方法 采用SPSS.25統計軟件。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素有序logistic回歸分析影響蛋白尿緩解的相關因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組AMN患者的臨床資料及實驗室檢查結果比較 中老年組合并高血壓、糖尿病的比例高于青年組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與青年組相較，中老年組的BUN、乙肝三系指標陽性比例高，ALB、eGFR、尿滲透壓低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組AMN患者的臨床資料及實驗室檢查結果比較

2.2 兩組AMN患者的腎組織病理學檢查比較 兩組AMN患者均有不同程度的腎小球球性或節段性硬化，與青年AMN組相較，中老年組患者腎小球硬化比例更高，腎小管間質慢性病變損傷程度比青年組更重，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組AMN患者的腎組織病理學檢查比較［n（%）］

2.3 兩組治療6個月的療效比較 治療6個月后，青年組的完全緩解率為23.3%（7/30）、部分緩解率為36.7%（11/30）、總緩解率為60.0%，中老年組的完全緩解率為6.8%（5/73）、部分緩解率為42.5%（31/73）、總緩解率為49.3%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 影響AMN患者蛋白尿緩解、預后的單因素及多因素logistic回歸分析 基于治療6個月AMN患者的蛋白尿緩解情況，將年齡、性別、是否有高血壓、是否有糖尿病、24 h蛋白尿量、ALB、Scr等變量納入單因素logistic回歸分析，然后將上述統計分析結果中P＜0.1的變量納入多因素logistic回歸模型，結果顯示年齡、ALB、尿蛋白定量、Scr是影響AMN患者蛋白尿緩解、預后的因素。見表3-4。

表3 單因素logistic回歸分析結果

表4 多因素logistic回歸分析結果

3 討論

MN是慢性腎臟疾病常見的病理類型，中老年人的發生率最高［4］，其中AMN占比高達34.9%～51.8%［5-6］。李亞林等［7］報道了43例AMN，其中＞50歲者占比51.6%。一項單中心回顧性研究中，41例AMN患者經治療后的完全緩解率僅為14.63%［8］。由于上述研究的病例數較少，難以為臨床提供有效的判斷依據。隨著腎活檢的廣泛開展，膜性腎病的檢出率呈逐年增高趨勢，因此了解中老年AMN的特點，并進行及時治療，有利于改善疾病預后。

孫麗君等［9］報道了25例AMN，患者男女之比為1.1∶1.0，52.0%表現為腎病綜合征，60.0%表現為鏡下血尿。本組AMN患者占本院同期腎活檢膜性腎病的39.2%，男女之比為2.4∶1.0（男性多于女性），＞50歲者占比58.25%，中老年患者占同期AMN的70.9%（明顯高于青年組），可能與腎穿刺的普及和安全性提高后，中老年接受腎穿刺的比例增加有關。與青年AMN組比較，中老年AMN組表現為鏡下血尿（61.6%vs.46.7%）、腎病范圍蛋白尿（64.4%vs.53.3%）更為多見。腎組織病理學檢查顯示，中老年組AMN患者腎小球球性硬化的出現率為76.7%，明顯高于青年組（50%），差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組新月體形成的發生率均在10%左右；中老年組腎小管間質的損傷程度明顯重于青年組，尤其是中重度損傷，可能與中老年組伴發的其他疾病對腎臟產生影響有關，與既往文獻報道結果基本一致［10-11］。

2009年，BECK等［12］首次報道37例IMN患者中有26例 （約70%）抗M型PLA2R抗體陽性。有學者認為，可通過PLA2R檢測初步判定IMN嚴重度及療效，鑒別AMN與IMN。國內WANG等［13］研究發現，114例繼發性膜性腎病患者中的44例癌癥患者有18例（41%）具有抗PLA2R抗體，原發病為結節病、腫瘤或丙肝等。本組AMN患者中，青年組和中老年組腎臟PLA2R的陽性率達50%，可能與這些AMN患者潛伏的原發病因有關。

目前，有關影響中老年AMN患者預后的危險因素研究報道較少。KOYAMA等［14］研究指出，血清白蛋白水平高和腎功能良好是MN患者腎臟生存的良好預測因子，而高血壓、高齡是MN患者生存的不良預后因素。筆者通過多因素有序logistic回歸分析發現，年齡、低蛋白血癥、蛋白尿、Scr是影響腎臟預后的危險因素。由于中老年組患者的年齡大、腎病范圍蛋白尿多、ALB水平低、腎功能基礎差，導致中老年AMN患者治療6個月內的完全緩解率、總緩解率均低于青年組。研究還發現，中老年AMN的發病率有增高趨勢，與青年AMN患者存在差異，同時易合并高血壓、糖尿病等基礎疾病，導致腎臟病理損害較重。因此，中老年AMN患者在疾病發展初期就應該進行積極的腎病及基礎疾病治療，注重原發疾病的篩查，明確繼發因素，進而改善預后。