中藥治療緩慢性心律失常的系統評價和Meta分析*

蔡曉月 陳善夫 李 甜 趙英強

緩慢性心律失常是心率小于60 次/min的生理反應或病理狀態，因心率減慢、心輸出量減少，常引起頭暈、黑矇、乏力、暈厥等，嚴重者甚至導致惡性心血管事件直至死亡[1]，其包含竇性心動過緩、房室或室內傳導阻滯、逸搏心律等多種節律異常[2]。隨著現代社會人口老齡化的加劇，其患病率也逐年上升，加重了患者的生活和經濟負擔。該病中醫屬于“心悸、胸痹、怔忡、暈厥”等范疇。臨床上，中醫藥辨證論治緩慢性心律失常有一定療效和優勢。近年來，學者們圍繞中醫藥治療緩慢性心律失常也進行了大量的臨床試驗研究，但針對這些臨床試驗的療效和安全性尚缺乏系統性評價。基于此，研究納入近年來的臨床隨機對照試驗，對中藥治療緩慢性心律失常的臨床療效及安全性進行科學的系統評價，為緩慢性心律失常的臨床診治提供更豐富的證據。

1 資料與方法

1.1 試驗設計納入研究為隨機對照試驗。

1.2 研究對象緩慢性心律失常患者。包括竇性心動過緩、房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征等，對研究對象的一般情況沒有限制。

1.3 干預措施試驗組干預措施為內服中藥，對照組治療措施包括抗緩慢性心律失常藥物或冠心病基礎治療藥物。治療的持續時間為至少4周。

1.4 結局指標①24 h動態心電圖情況。研究中，對24 h動態心電圖客觀結局進行評價方可納入。②緩慢性心律失常臨床總有效率。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]，顯效:癥狀基本消失，24 h動態心電圖平均心率≥60 次/min或比治療前提高10 次/min;有效:癥狀改善，24 h動態心電圖平均心率55～59 次/min或比治療前提高5次/min;無效:臨床癥狀并無改善，24 h動態心電圖提示心率無變化甚至惡化。

1.5 排除標準經驗總結、綜述、學術探討、動物實驗研究等文獻；干預措施為中西醫結合治療或非中藥內服；試驗組例數少于30例或治療周期少于28 d；無24 h動態心電圖客觀結局指標；無法獲取原文。

1.6 文獻檢索檢索數據庫包括知網、維普、萬方、Cochrane Library、PubMed和EMBASE。檢索時間為自建庫至2020年6月。不限制出版地區,限中、英文文獻。靈活使用主題詞和自由詞進行檢索。中文數據庫檢索策略為：主題:(緩慢性心律失常+緩慢心律失常+心動過緩+竇性心動過緩+病態竇房結綜合征+病竇綜合征+竇房結功能障礙+傳導阻滯+竇房傳導阻滯+心房內傳導阻滯+房室傳導阻滯)*主題:(中藥+中醫藥+中醫+方藥+草藥+湯藥+中成藥)*全部:(隨機)；英文檢索策略為：(((((Bradyarrhythmia[Title/Abstract]) OR (Bradyarrhythmias[Title/Abstract])) OR (slow arrhythmia[Title/Abstract])) OR (bradycardiac arrhythmia[Title/Abstract])) OR (Bradycardias[Title/Abstract])) AND (Traditional Chinese Medicine[Title/Abstract])

1.7 文獻篩選與數據提取經Noteexpress排除各數據庫重復文獻，閱讀文獻的題目和摘要，排除經驗總結、綜述、動物實驗等明顯不符合要求的文獻，初篩后的文獻獲取全文，通篇閱讀后選取符合納入標準的文獻并提取研究的基本信息，分歧由研究者討論解決。

1.8 質量評價2位研究者按照Cochrane偏倚風險評估的規定，獨立評價所納入臨床試驗的7種偏倚風險，包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法、不完全性結局資料、選擇性報告和其他偏倚。將每個研究評估為高風險、低風險及不清楚。

1.9 數據統計使用RevMan 5.4軟件進行統計分析。二分類變量使用風險比(RR)，連續性變量使用加權均數差(MD)進行合并分析。采用I2對研究進行異質性檢驗，若I2<50%，選擇固定效應模型進行分析;若I2>50%，選擇隨機效應模型進行分析。若存在異質性對Meta分析結果的真實性有影響，則進行描述性分析。當研究結果數量超過10個時，應用漏斗圖進行發表偏倚檢測。以P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 納入篇目按照上述策略檢索到的研究論文778篇，其中中文773篇，英文5篇，按照流程，經閱讀標題、摘要剔除文獻546篇，閱讀全文后剔除文獻103篇，最終納入19篇符合納排標準的隨機對照試驗。

2.2 研究特點納入19個隨機對照試驗，1711例患者，包括竇性心動過緩、房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征等不同類型的緩慢性心律失常，中藥組984例，對照組727例。單個研究樣本量 53～231例。治療周期4周到1年。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 質量評價19項研究中，8項研究報告并使用了正確的隨機方法[4,6,8,11,14-16,18]，評為 low risk；2項研究的隨機方法錯誤[7,12]，評為 high risk; 其余9項研究僅提及“隨機”但未描述具體方法，評為unclear risk。19項研究均未提及分配隱藏，評為unclear risk。19項研究均未提及盲法，因中藥辨證施治的特殊性，評為high risk。19項研究均使用了客觀評價指標，評為low risk。13項研究病例數據完整，評為 low risk[4-9,12,13,15,16,18,20,21];2項研究采用了意向性分析，評為low risk[11,19]；4項研究結局資料不完整，未采用意向性分析，被評為 high risk[10,14,17,22]。18項研究進行了完整報告，評為low risk; 1項研究方法學與結果報告不一致，評為high risk[15]。因納入研究的報告不清，其他偏倚來源無法判斷，因此評為 uncear risk。見圖1。

圖1 納入研究的質量評價

2.4 臨床療效15項研究[4-15，18，21,22]評價了臨床療效，I2=82%，采用隨機效應模型，結果顯示，在臨床療效的評價中，中藥組優于對照組(n=1380，RR=1.32，95%CI[1.14,1.53]，P<0.00001)。以緩慢性心律失常類型做亞組分析，10項研究[4-6,8-11,15,21,22]評價了緩慢性心律失常臨床療效，各項研究間差異無統計學意義(I2=6%)，合并分析顯示，中藥組優于對照組(n=897，RR=1.19，95%CI=[1.11，1.28]，P<0.00001)。4項研究[7，12,13,18]評價了病態竇房結綜合征臨床療效，各項研究間異質性較大(I2=82%)，經逐項排除文獻進行敏感性分析后，考慮其中一項研究[7]對照措施中使用了酒石酸美托洛爾，可能是異質性來源。合并分析顯示，中藥組優于對照組(n=423，RR=2.03，95%CI=[1.30，3.18]，P=0.002)。1項研究[14]評價了竇性心動過緩的臨床療效，結果顯示，中藥組與對照組比較差異無統計學意義(n=60，RR=0.93，95%CI[0.78，1.10]，P=0.39)。見圖2。

圖2 臨床療效分析

2.5 中醫證候療效8項研究[6，8，9，11-14，17]評價了治療后中醫證候療效，I2=47%，采用固定效應模型，結果顯示，在中醫證候療效的評價中，中藥組優于對照組 (n=552，RR=1.39，95%CI[1.25，1.55]，P<0.00001)。以不同治法做亞組分析，6項研究[8，9，11-13，17]采用了益氣溫陽活血法，合并分析顯示，益氣溫陽活血中藥組優于對照組 (n=432，RR=1.39，95%CI=[1.23，1.57]，P<0.00001)。1項研究[6]采用了補腎法，結果顯示，補腎中藥組優于對照組(n=60，RR=1.35，95%CI=[1.02，1.79]，P=0.04)。1項研究[14]采用了理氣化濕法，結果顯示，理氣化濕中藥組優于對照組(n=60，RR=1.47，95%CI=[1.10，1.97]，P=0.008)。見圖3。

圖3 中醫證候療效分析

2.6 不良反應9項研究[5-7,12,14,19-22]在試驗期間出現了不良反應，包括眩暈、口與皮膚干燥、面紅、排尿困難、心動過速、惡心、納差、腹脹、煩躁、體溫升高等，其中3項研究[5-7]未明確具體例數。對其余6項研究[12,14,19-22]進行合并分析，文獻間差異無統計學意義(I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示，中藥組與對照組比較，不良反應更小，2組間差異有統計學意義(n=519，RR=0.09，95%CI[0.05，0.15]，P<0.00001)。見圖4。

圖4 不良反應分析

2.7 發表偏倚15項研究評價了臨床療效，運用漏斗圖評價發表偏倚，漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖5。

圖5 臨床療效漏斗圖

3 討論

此研究對治療緩慢性心律失常的口服中藥療效和安全性進行了Meta分析。分析發現，在臨床療效方面，中藥組較對照組療效更好，各研究間異質性較大，以緩慢性心律失常類型做亞組分析，對于緩慢性心律失常(未指定類型)、病態竇房結綜合征的臨床療效中藥組優于對照組，對于竇性心動過緩與對照組無顯著差異。在改善中醫證候方面，中藥組優于對照組，以不同治法做亞組分析，益氣溫陽活血法、補腎法和理氣化濕法均優于對照組。

此次研究的局限性: ①19項研究中，只有8項研究采用了隨機數字表法或計算機隨機抽取數字隨機，各研究樣本量相差較大，可能存在實施偏倚和測量偏倚，文獻質量較低；②納入的研究中，益氣溫陽活血治法有11項，辨證論治有3項，結果尚有一定意義，補腎法有2項，益氣補血和理氣化濕各有1項，結論不具有代表性；③部分原始研究對一些關鍵信息報告不充分，如基礎疾病、病程等，且各項研究2組藥物的用法用量、療程等方面存在差異，影響了研究間的可比性；④為保證Meta分析的穩定性，此研究排除了試驗組樣本量少于30例或干預周期短于28天的文獻，可能造成結論有一定局限性。

建議如下：①遵循Cochrane系統評價原則，嚴格按照循證醫學的要求進行前期試驗方案設計并在實施過程中嚴格執行；②在治法上，除了研究比較多的益氣溫陽活血法外，可針對不同證型辨證運用其他治法，提供更多的臨床證據；③研究過程中，應詳細記錄并明確報告不良反應。

綜上，服用中藥治療緩慢性心律失常較單純西藥治療臨床效果更好，且不良反應少，安全性高。但由于納入研究的方法學質量不均、各研究的異質性大、除益氣溫陽活血外其他治法研究相對較少，研究結果有待更多高質量的臨床研究進一步驗證和補充。