顱內動脈瘤支架輔助栓塞術中替羅非班不同給藥方式的比較研究*

馮 麗，熊海兵△，陳 志,霍建宏，唐政恒，程 強

(1.重慶醫(yī)科大學附屬巴南醫(yī)院神經(jīng)外科 401320；2.陸軍軍醫(yī)大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400038)

顱內動脈瘤治療難度大，優(yōu)先推薦血管內介入栓塞治療[1]。因為寬徑及血管重建等原因，大多數(shù)顱內動脈瘤均需要使用支架輔助栓塞術，無論動脈瘤有無破裂[2]。為防止支架引起的缺血事件，術中均需要抗血小板治療[3]。替羅非班起效快，可在術中使用，且可緊急溶栓，目前已成為顱內動脈瘤支架輔助栓塞術中的主流抗血小板藥物[4-6]。目前大多數(shù)研究都是術中支架植入后再經(jīng)靜脈推注替羅非班[7-8]。在筆者實際工作中發(fā)現(xiàn)經(jīng)動脈推注替羅非班更加直接快速，安全性好。本文收集近5年的相關臨床病例，總結經(jīng)驗，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2020年10月在重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院行顱內動脈瘤支架輔助栓塞術的63例患者，排除1例因術中動脈瘤破裂后未使用替羅非班的患者后共有62例患者。根據(jù)術中替羅非班給藥途徑分組，術中通過動脈導管給藥的患者列入動脈組，靜脈留置針給藥的患者列入靜脈組。動脈組38例，其中男15例，女23例，平均年齡(60.6±6.4)歲，年齡60～80歲15例，40～<60歲22例，<40歲1例；Hunt-Hess 分級Ⅰ～Ⅲ級32 例，Ⅳ～Ⅴ級6例；前循環(huán)動脈瘤29例，后循環(huán)動脈瘤11例；破裂動脈瘤33例，未破裂動脈瘤5例。靜脈組24例，其中男9例，女15例，平均年齡(59.30±8.9)歲；60～80歲11例，40～<60歲13例，Hunt-Hess 分級Ⅰ～Ⅲ級22 例，Ⅳ～Ⅴ級2例；前循環(huán)動脈瘤21例，后循環(huán)動脈瘤3例；破裂動脈瘤24例，無未破裂動脈瘤。納入標準：(1)術前影像學檢查證實存在顱內動脈瘤；(2)行顱內動脈瘤支架輔助栓塞術；(3)術中通過靜脈或動脈途徑注射替羅非班。排除標準：(1)嚴重基礎疾病影響療效者；(2)資料不完整者；(3)因各種原因未能完成手術者。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 動脈組與動脈組一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院后均由2名以上腦血管專業(yè)醫(yī)生共同制訂手術方案。未破裂動脈瘤患者術前3～5 d每天口服阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg；破裂動脈瘤術前止血、脫水及抗血管痙攣等治療，不給予抗血小板準備。術中根據(jù)動脈瘤形態(tài)選取合適的支架植入方案。動脈組患者術中在植入支架時通過支架所在動脈中間導管緩慢推注替羅非班[山東新時代藥業(yè)，國藥準字H20090227，規(guī)格為每支12.5 mg]，3～5 μg/kg，3～5 min推注完畢。每隔1 h再用同樣方法推注半量替羅非班。靜脈組患者術中在植入支架時通過靜脈留置針緩慢推注替羅非班5～10 μg/kg，3 min內推注完畢，再以0.07～0.15 μg·kg-1·min-1的速率泵入。2組患者術后均以0.07～0.15 g·kg-1·min-1的速率靜脈泵入替羅非班，根據(jù)病情替羅非班持續(xù)泵入6～24 h，再橋接替換阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療。術后24 h內復查頭顱CT或者MRI。

1.3 相關標準

術中經(jīng)造影證實動脈瘤破裂出血或者術后24 h內影像學檢查提示出血增加定義為圍術期出血并發(fā)癥，其中因術中明確所見因操作各種材料導致動脈瘤或血管破裂出血定義為操作所致出血；術中經(jīng)造影證實載瘤動脈及其分支血栓形成定義為術中血栓形成。術中血栓形成和術后24 h內影像學檢查提示手術相關區(qū)域缺血病灶均定義為圍術期缺血并發(fā)癥；以國際格拉斯哥預后評分(GOS)標準評價預后，分為良好、輕殘、重殘和死亡4個等級。 收集2組患者一般資料、手術情況、用藥情況、圍術期并發(fā)癥和預后等資料。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 圍術期出血并發(fā)癥

2組患者共有62例患者成功行顱內動脈瘤支架輔助栓塞術，圍術期發(fā)生出血并發(fā)癥4例(6.5%)，其中動脈組3例，靜脈組1例，2組發(fā)生出血并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。動脈組2例和靜脈組1例因操作至術中動脈瘤破裂出血，動脈組1例是術后早期再出血,剔除操作所致后2組差異仍無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 動脈組與靜脈組缺血并發(fā)癥的比較[ n(%)]

2.2 圍術期缺血并發(fā)癥

2組患者圍術期出現(xiàn)缺血并發(fā)癥7例(11.3%)，動脈組4例，靜脈組3例，2組缺并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中動脈組2例和靜脈組2例均是術中支架內血栓形成，及時發(fā)現(xiàn)后選擇性動脈注射替羅非班溶栓均成功，但最終2組共有2例術后早期出現(xiàn)癥狀性腦梗死；2組術中血栓形成差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 動脈組與靜脈組缺血并發(fā)癥的比較[ n(%)]

2.3 預后

動脈組預后良好21例，死亡4例；靜脈組預后良12例，死亡1例，預后良好率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.42)，見表4。

表4 動脈組與靜脈組預后的比較[ n(%)]

3 討 論

隨著神經(jīng)介入的發(fā)展，顱內動脈瘤介入治療的理念逐漸由栓塞動脈瘤向血流重建方向發(fā)展[9]。神經(jīng)支架作為異物留置在血管內易形成血栓，需要抗血小板治療。傳統(tǒng)的抗血小板藥物主要為阿司匹林和氯吡格雷[10]，但阿司匹林和氯吡格雷起效較慢，不能術中使用。只是單純術前抗血小板藥物會導致術中抗血小板不充分，有較高的缺血風險[11]。替羅非班主要拮抗非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa介導的血小板聚集[12]，具有起效快，半衰期短及可逆轉等特點，所以逐漸把替羅非班用在動脈瘤支架輔助栓塞術中及術后抗血小板治療[7-8]。綜合多項各種類型的研究發(fā)現(xiàn)，顱內動脈瘤栓塞術的出血并發(fā)癥在2%～8%，缺血并發(fā)癥在2.5%～14.0%[13-14]。重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科在顱內動脈瘤支架輔助栓塞術圍術期應用替羅非班抗血小板，出血并發(fā)癥發(fā)生率為6.5%，缺血并發(fā)癥發(fā)生率11.3%。考慮該院大多數(shù)患者為破裂動脈瘤，所以患者出血并發(fā)癥和缺血并發(fā)癥并不高。應用替羅非班圍術期抗血小板是安全有效的治療措施。

但替羅非班圍術期使用的途徑和劑量目前尚無最優(yōu)標準。目前國內外大多數(shù)醫(yī)院術中采取靜脈推注替羅非班[6，15]，但國外也有研究經(jīng)動脈導管推注替羅非班取得較好的療效[16]，理論上經(jīng)動脈推注替羅非班可直接作用于動脈血內血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，起到預防血栓和溶栓的作用。目前國內外替羅非班推薦劑量也各有不同。重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科于2015年開始逐漸在顱內動脈瘤支架輔助栓塞術中使用替羅非班抗血小板，最開始采用靜脈途徑使用替羅非班，使用過程中總結經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)動脈直接推注替羅非班更直接，起效更快，且用量更少，所以2種給藥途徑均有嘗試。該院支架植入均采用半釋放或后釋放技術，推注替羅非班的時機是支架植入后，那時無論支架是全釋放還是半釋放，手術出血的風險減少，而缺血風險增加。靜脈給藥的方案是在植入支架后即刻推注替羅非班，用藥劑量根據(jù)賀曉武等[17]的研究選用5～10 μg/kg，3 min內推注完畢，再以0.07～0.15 μg·kg-1·min-1的速率泵入[17]。動脈給藥方案是植入支架后經(jīng)支架所在動脈中間導管緩慢推注，因動脈推注起效更快，用藥時機可適當推后，該院動脈推注患者最遲是支架植入后約15 min開始推注，劑量也可適當減少。結合國外研究和筆者經(jīng)驗替羅非班劑量選3～5 μg/kg，3～5 min推注完畢[16]。2組患者術后均以0.07～0.15 g·kg-1·min-1的速率泵入替羅非班，2組患者的圍術期并發(fā)癥和預后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

所以顱內動脈瘤支架輔助栓塞術中替羅非班2種給藥途徑均安全有效，動脈注射替羅非班也可作為1種安全有效的替代方案。靜脈推藥方案中替羅非班的藥物濃度持續(xù)平穩(wěn)，經(jīng)動脈導管給藥方案可讓替羅非班直接快速作用于支架，目前研究并不能提出更優(yōu)化的方案,建議根據(jù)術中情況權衡選擇。具體用藥劑量需參考支架的金屬覆蓋率、支架貼璧情況、動脈瘤形態(tài)及栓塞程度等多個因素，總之需權衡出血和缺血的風險，如患者無特別的缺血風險建議使用偏低劑量。本研究也存在有一定局限性，首先本研究是單中心回顧性研究，其次納入病例數(shù)相對較少，期待更多的多中心隨機對照研究探討顱內動脈瘤支架輔助栓塞術的最優(yōu)抗血小板方案。