雌二醇凝膠在中-重度宮腔粘連電切術后的應用價值研究

劉彬彬

（海南婦產科醫院婦產科，海南海口570206）

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是指子宮在妊娠或非妊娠狀態時受到創傷，傷及子宮內膜，尤其是基底層受損，使宮腔部分或全部閉塞，最終引起月經量異常，甚至閉經、不孕以及復發性流產等。IUA給女性患者帶來了巨大的身心傷害，特別是對于有迫切生育需求的不孕和復發性流產患者[1]。隨著宮腔鏡手術技術的發展，宮腔鏡下IUA 電切術（transcervical resection of adhesion，TCRA）已經成為應用最廣泛的治療方案。電切術能有效分離粘連，恢復宮腔形態，但是術后如何預防新的粘連形成，仍是需要解決的問題。目前，大劑量口服戊酸雌二醇是一種預防TCRA 后再次粘連的有效方案[2]。但在臨床工作中發現，其對月經量、子宮內膜厚度和美國生育學會（American Fertility Society，AFS）評分等改善并不理想，而且需每天大量口服用藥，患者依從性差，較難堅持用藥。有專家[3]提出，外用雌二醇凝膠也可以發揮同樣的功效，但相關研究較少。本研究通過比較中-重度IUA 患者行TCRA 后，使用經皮雌二醇凝膠和口服戊酸雌二醇治療的臨床療效，探索經皮雌二醇凝膠在中-重度IUA 電切術后的應用價值。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月－2020年1月在本院行TCRA 的213 例中-重度IUA 患者的臨床資料，根據TCRA后藥物劑型和給藥途徑不同，將患者分為經皮組（經皮使用雌二醇凝膠，n=109）和口服組（口服戊酸雌二醇，n=104 例）。經皮組（n=109）年齡25～42 歲，平均（30.65±3.31）歲；病程1～21 個月，平均（10.11±2.15）個月；中度粘連86 例，重度粘連23例，有生育需要者98例。口服組（n=104）年齡24～41歲，平均（31.23±3.12）歲；病程1～19個月，平均（10.09±2.65）個月；中度粘連84 例，重度粘連20例，有生育需要者101例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 方法

1.2.1 手術過程兩組患者均行TCRA，靜脈麻醉后依次探查宮頸管、宮壁、宮底和輸卵管等，使用電極分離IUA 部位，盡可能使宮腔容積和形態恢復正常。

1.2.2 術后經皮組：使用雌二醇凝膠（0.06%17β-雌二醇凝膠，30 g/支）均勻涂抹于下腹部，每天2次，每次2.5 g，連續用藥21 d。口服組：口服戊酸雌二醇（補佳樂，1 mg/片），每天2次，每次3.0 g，連續口服21 d。兩組患者均在第12 天開始加用地屈孕酮，每天1次，每次10 mg。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者術前外周血雌二醇濃度和術后用藥第5天外周血雌二醇濃度。術后月經干凈第3～7天復查宮腔鏡，觀察子宮腔恢復情況。記錄治療前治療后排卵期子宮內膜厚度、AFS評分和月經量變化。記錄術后1年內妊娠率和流產率。觀察手術前和用藥后凝血功能和肝腎功能。采用AFS 評分評估粘連程度：5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連[4]。

1.4 統計學方法

選用SPSS 26.0 統計軟件包進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，組間比較用χ2檢驗；等級資料用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后外周血雌二醇濃度比較

兩組患者術前外周血雌二醇濃度和術后用藥第5天外周血雌二醇濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后外周血雌二醇濃度比較 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of concentration of estradiol in peripheral blood before and after treatment between the two groups （pg/mL，±s）

表2 兩組患者治療前后外周血雌二醇濃度比較 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of concentration of estradiol in peripheral blood before and after treatment between the two groups （pg/mL，±s）

組別經皮組（n=109）治療前42.15±20.17治療后116.12±32.15口服組（n=104）t值P值47.37±21.86 1.81 0.071 109.69±34.47 1.41 0.160

2.2 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較

治療后，兩組患者排卵期子宮內膜厚度較術前明顯增加，差異有統計學意義（P<0.05），且經皮組術后排卵期子宮內膜厚度較口服組明顯增加，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較 （mm，±s）Table 3 Comparison of endometrial thickness before and after treatment between the two groups （mm，±s）

表3 兩組患者治療前后子宮內膜厚度比較 （mm，±s）Table 3 Comparison of endometrial thickness before and after treatment between the two groups （mm，±s）

注：?為與治療前比較，差異有統計意義（P<0.05）

組別經皮組（n=109）治療前4.35±0.79治療后7.39±1.27?口服組（n=104）t值P值6.92±1.14?2.84 0.005 4.59±1.52-1.46 0.151

2.3 兩組患者治療前后AFS評分比較

兩組患者術后AFS評分均較術前降低，且經皮組明顯低于口服組，差異有統計學意義（t=-16.43，P=0.000）。見表4。

表4 兩組患者治療前后AFS評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of AFS score before and after treatment between the two groups （points，±s）

表4 兩組患者治療前后AFS評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of AFS score before and after treatment between the two groups （points，±s）

注：?為與治療前比較，差異有統計意義（P<0.05）

組別經皮組（n=109）治療前5.33±1.34治療后3.25±0.34?口服組（n=104）t值P值4.58±0.77?-16.43 0.000 5.59±1.58 1.30 0.196

2.4 兩組患者治療前后月經量比較

兩組患者治療后月經量明顯增加，但組間比較，差異無統計學意義（t=1.32，P=0.241）。

2.5 兩組患者術后1年內妊娠率和流產率比較

術后隨訪1年，經皮組妊娠率（21.10%）和流產率（7.34%）與口服組（23.08%和8.65%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.12，P=0.728；χ2=0.13，P=0.724）。見表5。

表5 兩組患者術后1年內妊娠率和流產率比較 例（%）Table 5 Comparison of pregnancy rate and abortion rate in 1 year after operation between the two groups n（%）

2.6 兩組患者用藥后凝血功能和肝腎功能比較

用藥后，兩組患者凝血功能和肝腎功能比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

IUA的形成是由于手術或感染等因素導致的子宮內膜基底層損傷，子宮間質中纖維蛋白原滲出，從而引起IUA，其病因主要包括兩個方面：妊娠因素和非妊娠因素[5]。妊娠因素導致的粘連，90.5%發生在刮宮術后；非妊娠因素導致的粘連，又包括機械性損傷和感染等[6]。目前，宮腔鏡檢查是確診IUA的金標準，與放射學檢查相比，它提供了一個實時的腔體視圖，可以更精確地確定子宮內膜粘連的位置、范圍、程度、形態特征以及子宮內膜的質量，同時可進行治療。宮腔鏡手術是治療IUA 的方法之一[7]，但術后容易復發，尤其是中-重度IUA。因此，如何防止再次粘連，仍是需要繼續探索的問題。

雌激素可以促進子宮內膜再生修復，促進子宮內膜生長與再生，有助于創面修復。TCRA后使用雌激素，加或者不加孕激素，均有助于減少粘連形成，降低復發概率。臨床上常口服雌二醇或用防粘連膜等方法幫助子宮內膜生長發育，以防止術后宮腔再次粘連[8]。由于中-重度IUA 患者的內膜基底層被破壞，甚至被嚴重破壞，口服小劑量的雌激素效果差，且術后子宮內膜再生能力差，腺體再生能力低，需要口服大劑量雌激素才能防止再次粘連，從而促進子宮內膜生長發育[9]。然而，口服大劑量雌激素藥物，容易引起胃腸道不適，凝血功能異常，甚至增加心血管疾病和癌癥等發病率。

本研究通過比較不同藥物劑型和不同給藥途徑治療后的外周血雌二醇濃度、子宮內膜厚度、AFS 評分、月經量、妊娠率、流產率和生化指標等，探索經皮雌二醇凝膠在TCRA后的應用價值。治療后，兩組患者外周血雌二醇濃度、月經量、妊娠率、流產率、凝血功能和肝腎功能比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；經皮組子宮內膜厚度較口服組明顯增加，AFS 評分明顯降低。將經皮雌二醇凝膠涂抹于皮膚，經皮膚吸收后，其生物利用度高達10%，明顯高于口服組的3%～5%。中-重度IUA患者行TCRA后應用經皮雌二醇凝膠，較口服雌二醇劑量小，但療效與較大劑量口服藥物相當；減少口服用藥可減輕副反應，沒有肝臟首過效應，可以提高藥物的利用率，并改善患者用藥依從性[10-11]。

雌二醇凝膠的主要成分為雌二醇，適應范圍包括：絕經期綜合征（潮熱、出汗、失眠和急燥等），各種原因所致的卵巢功能失調和雌激素水平下降。對于雌激素水平下降的婦女，雌二醇可預防尿鈣丟失，保護骨量，減少骨質疏松，還可降低骨折率。雌二醇凝膠全身不良反應非常少見，但口服雌二醇有以下不良反應：①泌尿-生殖道：子宮纖維肉瘤增大，宮頸黏液過度產生；②胸部：乳房疼痛，乳房增大和乳汁分泌；③胃腸道：惡心；④中樞神經系統：偏頭痛、頭痛和情緒變化。藥代動力學研究[2]顯示，雌二醇大面積應用于皮膚時，約10%經皮膚吸收入血，在皮膚表面積400～750 cm2范圍上，每日用雌二醇2.5～5.0 g，約3～5 d血液中雌二醇水平逐漸增加并達到穩定，同時使血液中雌二醇和雌酮的絕對濃度相當，經皮途徑給藥避免了首過效應，不僅可以使雌二醇和雌酮維持生理比例，還可以減少對肝臟蛋白質生物合成的影響。

隨著研究的深入，羊膜干細胞移植療法在治療子宮內膜損傷和預防宮內粘連方面取得了長足進步[12-13]。有研究[14]證實，宮腔鏡下重度IUA 松解后，采用羊膜干細胞移植，可有效減少粘連復發，明顯增加月經量。但ZHENG 等[15]研究指出，羊膜干細胞移植僅增加月經量，沒有改善其他指標。目前，干細胞療法對腫瘤形成有無影響尚不清楚，干細胞儲存和運輸也受到限制[16]。因此，IUA重在預防，建議無生育計劃的育齡期女性嚴格避孕。

綜上所述，中-重度IUA 患者在TCRA 后，使用經皮雌二醇凝膠治療的臨床療效好，患者子宮內膜厚度和AFS評分均優于口服戊酸雌二醇，且不會導致凝血功能和肝腎功能異常，妊娠率和流產率與口服戊酸雌二醇相當，值得臨床推廣使用。但本研究為回顧性分析，樣本量較小，其有效性還需進一步行多中心、大樣本的隨機對照試驗來證實，以提供更有力的證據。