卡維地洛聯合尼可地爾對冠心病患者血漿血紅素加氧酶1、免疫功能、炎癥反應及氧化應激的影響

岳慧娟

（鄭州市中醫院，河南 鄭州 450000）

當脂肪物質在冠狀動脈內逐漸積聚，導致冠狀動脈變窄，進而減少心臟的血液供應時，就會發生冠心病[1]。許多因素會誘導冠心病發生，包括高血壓、高脂血癥、衰老和糖尿病[2]。冠心病嚴重影響患者的生活質量和精神狀態。導致心血管系統損傷的主要反應包括炎癥、氧化應激和血管免疫功能障礙。采用藥物治療是減少冠心病不良事件發生的必要手段。尼可地爾臨床上廣泛用于各類心絞痛治療。卡維地洛具有抗氧化，抑制腎素分泌，從而保護心血管。本研究將卡維地洛與尼可地爾聯合使用治療冠心病，探討其治療效果及對血漿血紅素加氧酶1（Heme oxygenase 1，HO-1）、免疫功能、炎癥反應及氧化應激的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2019年1月至2019年12月就診冠心病患者96例，采用隨機數字法分為試驗組與對照組，各48例。試驗組男女比例13∶11；年齡52~71歲，平均（62.91±7.48）歲；身體質量指數（BMI）為（21.18±1.87）kg/m2；病程2~11年，平均（5.37±1.12）年；合并糖尿病10例、高血壓12例、高脂血癥14例。對照組男女比例9∶7；年齡51~70歲，平均（62.43±7.82）歲；BMI為（20.89±2.01）kg/m2；病程2~10年，平均（5.10±0.98）年；并發糖尿病12例、高血壓14例、高脂血癥12例。兩組在一般資料上差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標準：納入標準：①根據《穩定性冠心病診斷與治療指南》[3]確診為冠心病；②經心電圖、冠脈造影驗證為冠心病；③已簽署知情同意書；④患者年齡50~75歲；⑤心功能分級（NYHA）Ⅰ-Ⅲ級。排除標準：①腫瘤患者；②既往史肝腎功能不全；③對本研究藥物過敏；④免疫系統疾病患者；⑤先天性心臟病患者；⑥近期內接受過冠心病治療。

1.3 治療方法：兩組均給予常規治療，包括利尿劑、硝酸酯類藥物、飲食控制、基礎鍛煉等。對照組給予尼可地爾，5mg/次，3次/d。試驗組在該基礎上加用卡維地洛，10mg/次，1次/d。治療3個月。

1.4 觀察指標：分別與治療前后抽取兩組患者空腹狀態下靜脈血5mL，分為兩部分，其中一部分3000r/min離心10min后，分別收集血漿與血清。①采用酶聯免疫吸附法使用試劑盒檢測血漿HO-1、基質金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平；②炎癥相關指標：酶聯免疫吸附法測定血清炎癥因子[C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素6（Interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）]；③免疫相關指標：流式細胞儀測定全血淋巴細胞指標（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平，使用全自動生化分析儀利用免疫透射比濁法測量血清免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG、IgM水平；④氧化應激相關指標：采用酶聯免疫吸附法使用試劑盒檢測超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平；⑤心功能指標：使用彩色超聲診斷儀檢測治療前后患者左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內徑（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

1.5 療效評價：依據相關標準[5]對治療效果進行評價，臨床癥狀消失，心絞痛發生頻率減少≥80%，心電圖基本正常認為顯效；臨床癥狀改善，80%＞心絞痛發生頻率減少≥50%，心電圖ST段回升＞0.05mV認為有效；臨床癥狀無變化甚至加重，心絞痛發生頻率減少＜50%認為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.6 統計學方法：運用SPSS20.0統計學軟件進行統計處理。定量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較：試驗組治療總有效率為93.75%顯著高于對照組79.17%（P<0.05），詳見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組心功能指標比較：治療前，兩組LVEF、LVESV、LVEDV指標比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF與治療前相比上升，LVESV、LVEDV與治療前相比降低，且試驗組上述指標變化優于對照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組心功能指標比較（±s）

表2 兩組心功能指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組組別 n 48 48 tP 38.54±7.45 49.24±6.48*# 45.27±5.78 35.27±2.89*#39.12±7.61 45.12±7.14* 45.78±5.92 40.14±3.26*0.337 2.960 0.427 7.745 0.707 0.004 0.670 0.000 64.29±9.48 63.71±9.27 0.303 0.763 51.13±7.48*#54.48±7.93*2.129 0.036

2.3 兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較：治療前，兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組HO-1水平與治療前相比上升，MMP-9水平與治療前相比降低，且試驗組上述指標變化優于對照組（P<0.05），詳見表3。

表3 兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較（±s）

表3 兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別 n HO-1 MMP-9治療前 治療后 治療前 治療后試驗組48 48.46±7.49 79.18±9.76*# 45.88±6.81 31.75±4.18*#對照組48 49.13±7.82 72.42±8.78* 45.47±7.12 35.87±4.73*t 0.429 3.568 0.288 4.522 P 0.669 0.001 0.774 0.000

2.4 兩組炎癥因子水平比較：治療前，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平與治療前相比均降低，且試驗組CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組（P<0.05），詳見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表4 兩組炎癥因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組組別 n 48 48 tP 9.37±1.69 3.82±0.91*# 112.49±16.21 71.46±10.85*#9.26±1.72 5.14±1.18* 118.13±17.30 87.01±11.24*0.316 6.137 1.648 6.896 0.753 0.004 0.103 0.000 44.75±7.42 45.11±7.63 0.234 0.815 29.38±4.79*#33.46±5.37*3.928 0.000

2.5 兩組細胞免疫相關指標比較：治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平與治療前相比均上升，CD8+水平與治療前相比降低，且試驗組上述指標變化優于對照組（P<0.05），詳見表5。

表5 兩組細胞免疫相關指標比較（±s）

表5 兩組細胞免疫相關指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組組別 n 48 48 tP 36.19±5.48 44.85±6.73*# 29.16±5.28 23.46±5.01*#37.08±5.59 41.71±7.12* 29.45±5.71 25.87±4.93*0.788 2.220 0.258 2.375 0.433 0.029 0.797 0.020 1.41±0.26 1.43±0.30 0.349 0.728 1.91±0.46*#1.61±0.38*3.484 0.001

2.6 兩組體液免疫相關指標比較：治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IgA、IgG、IgM水平與治療前相比均降低，且試驗組IgA、IgG、IgM水平低于對照組（P<0.05），詳見表6。

表6 兩組體液免疫相關指標比較（±s）

表6 兩組體液免疫相關指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

IgA IgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組組別 n 48 48 tP 3.42±0.67 2.05±0.36*# 14.29±1.73 8.93±1.87*#3.29±0.59 2.58±0.42* 14.51±1.64 11.82±2.04*1.009 6.638 0.639 7.235 0.316 0.000 0.524 0.000 2.88±0.73 2.83±0.69 0.345 0.731 2.06±0.38*#2.47±0.44*4.886 0.001

2.7 兩組氧化應激指標比較：治療前，兩組SOD、MDA、GSH-Px水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組SOD、GSH-Px水平與治療前相比均升高，MDA水平與治療前相比降低，且試驗組上述指標變化優于對照組（P<0.05），詳見表7。

表7 兩組氧化應激指標比較（±s）

表7 兩組氧化應激指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

SOD(U/mL) MDA(nmol/mL) GSH-Px(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組組別 n 48 48 tP 58.76±7.83 87.23±10.29*# 6.78±2.13 2.91±0.86*#56.93±7.68 76.86±9.93* 6.80±2.06 4.18±1.23*1.156 5.024 0.468 5.555 0.251 0.000 0.963 0.000 149.27±45.41 151.43±46.71 0.230 0.819 215.38±67.29*#189.27±59.43*2.015 0.047

3 討論

臨床上已有多種藥物用于冠心病治療，但療效不一，部分患者病情仍未得到很好的控制，探尋新的藥物治療手段非常必要。尼可地爾具有擴張冠狀動脈、增加血流量、降低心臟負荷的功能。卡維地洛能抑制心臟β腎上腺素能受體，降低心率、減少心肌耗氧、延長舒張期從而減少心絞痛發作。在本研究中兩者聯合使用治療冠心病具有更好的治療效果，能顯著改善患者心功能。符紅軍報道卡維地洛能有效改善冠心病患者心肌缺血[5]。孫桂強等報道卡維地洛能有效減少冠心病患者心絞痛發作次數[6]。吳威等研究表明卡維地洛聯合尼可地爾治療老年冠心病療效好，能顯著改善心室功能、心率、血壓[7]，本研究結果與其相似。

HO-1在心血管系統中起著重要作用：作為抗氧化劑保護心肌細胞和內皮細胞，減少血管平滑肌細胞的生長和增殖，維持組織穩態以及抑制內皮細胞凋亡，減輕損傷后的血管床重建，并直接抑制心肌細胞肥大[8]。作為內源性一氧化碳（CO）的限速酶，HO-1可將血紅素降解為一氧化碳、膽紅素和鐵，這些產物具有重要的生理作用：膽紅素是一種有效的抗氧化劑，可抗缺血/再灌注損傷；CO在其生理濃度范圍內是有效的血管擴張劑[9]。研究表明HO-1的含量與冠心病的發生發展呈負相關[10]。動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥在冠心病的發展中起主要作用，動脈粥樣硬化斑塊破裂是觸發急性心肌梗塞的關鍵因素。MMP-9被認為是動脈粥樣硬化斑塊降解的重要決定因素，具有高炎癥活性患者動脈粥樣硬化斑塊中MMP-9的濃度和活性增加[11]。在本研究中，治療后試驗組相比對照組能顯著增加血漿HO-1水平，減少MMP-9水平，這可能說明聯合治療能有效減輕心血管損傷，減少冠心病不良事件。楊艷等研究表明使用藥物治療后冠心病患者HO-1和MMP-9水平顯著改變，并降低不良事件頻率，提高治療效果[12]。

炎癥在冠心病中起著關鍵作用。上游促炎細胞因子如TNF-α在冠心病病變進展階段被分泌，并誘導“信使”傳導細胞因子IL-6分泌。炎性細胞因子TNF-α和IL-6的循環水平可獨立地預測冠心病發生和風險程度。IL-6可從炎癥的局部部位傳播到肝臟，刺激CRP合成，其是炎癥的下游標志物，已成為冠心病的主要危險因素[13]。在本研究中，治療后試驗組炎癥因子水平下降程度多于對照組，說明聯合治療能更有效地抑制炎癥因子生成，減輕炎癥反應。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平用于評估細胞免疫，IgA、IgG、IgM水平用于評估體液免疫，兩列指標反映機體的免疫狀態。免疫紊亂能誘導炎癥因子分泌，促進心血管損傷，導致冠心病發展。在本研究中，治療后試驗組各項免疫指標改善狀況優于對照組，表明聯合治療能有效恢復冠心病患者免疫功能，可能有利于預后。

氧化應激起因于氧化劑的產生與抗氧化劑防御機制之間的不平衡。活性氧是有氧呼吸過程中產生的自由基，高度不穩定，會與某些細胞成分（如脂質、蛋白質和核酸）反應。身體具有抗氧化防御機制，該機制由抗氧化劑分子（如谷胱甘肽）和酶組成，以應對氧化應激。在生物分子中，脂質最容易受到氧化應激，膜多不飽和脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等脂質是主要目標，脂質過氧化形成脂質氫過氧化物，其通過反應鏈分解為醛。冠心病患者中，由于心臟供氧不足，引起強烈的氧化應激反應，從而加劇病情。在本研究中，治療后試驗組SOD、GSH-Px水平高于對照組，MDA水平低于對照組，表明聯合治療能更好地發揮抗氧化作用，減輕氧化應激反應，從而改善疾病狀況。

綜上所述，卡維地洛與尼可地爾結合使用治療冠心病能顯著改善患者心功能，增加血漿HO-1水平，調節免疫功能，減少炎癥因子，緩解炎癥反應，改善氧化應激狀況，具有更好的治療效果。