胃癌及癌前病變與胃蛋白酶原、胃泌素-17表達水平的關系研究

郭玉峰，呂 嫻

（寧夏醫科大學總醫院消化內科，寧夏 銀川 750001）

胃癌為胃黏膜上皮細胞發生惡性增生所致的一類高患病率、高致死率的惡性消化道腫瘤，位于我國惡性腫瘤死亡率的第三位，對人類生命、生活造成嚴重危害[1]。胃癌早期癥狀多無明顯癥狀，隨其進展逐漸表現出食欲減退、消瘦及腹痛等癥狀。有研究顯示，胃癌的早期診斷是提高治療成功率與降低死亡率的關鍵，因此，在癌變早期及時發現、確診，并予以針對性治療將大大提升治療效果[2]。故加強胃癌早期診斷尤為重要，臨床對于胃癌早期多通過內鏡檢查進行篩查和二級預防，但其花費較高，對胃部微小病變顯示較差且具侵入性，無法進行普遍性早期篩查，故尋求簡單、特異性的實驗室篩查指標十分必要[3]。胃蛋白酶原和胃泌素-17均為胃部黏膜分泌的血清學指標，有學者指出，上述指標水平異?？赡芘c胃癌與癌前病變的進展有關[4]。故本研究旨在探討胃癌及癌前病變與患者胃泌素-17和不同類型胃蛋白酶原表達情況的關系，為臨床延緩或逆轉病變提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月至2021年9月寧夏醫科大學總醫院收治的49例胃癌患者將其作為胃癌組，另選取104例胃癌癌前病變患者作為癌前病變組，同時選取40例同期健康體檢者為健康組。其中胃癌組患者女性19例，男性30例；年齡31～62歲，平均（49.43±9.37）歲。癌前病變組患者女性41例，男性63例；年齡27～63歲，平均（48.41±10.39）歲。健康組研究對象中女性18例，男性22例；年齡25～65歲，平均（50.04±11.05）歲。3組研究對象一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），可進行組間對比。納入標準：胃癌組均符合《胃癌規范化診療指南（試行）》[5]中的相關診斷標準，且經內鏡與病理組織學檢查確診者；癌前病變組患者均符合《胃癌癌前病變基礎與臨床》[6]中的相關診斷標準，且經內鏡或病理檢查確診者；健康組研究對象近3個月未有胃病發病史者。排除標準：有放、化療史者；近1個月內服用養胃、抑酸藥物者；存在其他惡性腫瘤或自身免疫系統疾病者。本研究已經院內醫學倫理委員會審核批準，且所有研究對象或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 分別于入組時，采集各組研究對象清晨空腹靜脈血5 mL，進行離心操作，以3 500 r/min的轉速，離心5 min，取上血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17，并計算胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ的比值（PGR）。根據內鏡檢查分化程度將癌前病變組分別分為慢性萎縮性胃炎組49例，伴腸化生組35例及伴異型增生組20例。

1.3 觀察指標 ①對比健康組、癌前病變組和胃癌組3組研究對象胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17表達水平。②對比萎縮性胃炎組、伴腸化生組及伴異型增生組患者胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17表達水平。③采用Logistic回歸分析對各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17表達與胃癌和癌前不同程度病變的關系進行分析。④采用受試者工作特征（ROC）曲線對各指標對胃癌癌前病變診斷效能進行分析。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，多組間計量資料比較采用單因素方差分析；采用Logistic回歸分析對胃泌素-17和胃蛋白酶原各類型表達與胃癌及癌前不同程度病變的關系進行分析；采用ROC曲線對各指標對胃癌癌前病變診斷效能進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組研究對象各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17水平 健康組、癌前病變組、胃癌組3組研究對象胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均呈逐漸降低趨勢，且胃癌組顯著低于癌前病變組與健康組，癌前病變組顯著低于健康組；胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均呈逐漸升高趨勢，且胃癌組顯著高于癌前病變組與健康組，癌前病變組顯著高于健康組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3組研究對象各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17水平比較( ±s)

表1 3組研究對象各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17水平比較( ±s)

注：與健康組比，*P＜0.05；與癌前病變組比，#P＜0.05。PGR：胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ。

組別 例數 胃蛋白酶原Ⅰ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅱ(μg/L) PGR 胃泌素-17(pmoL/L)健康組 40 117.20±23.20 8.79±2.32 13.33±1.40 8.79±1.15癌前病變組 104 80.66±10.77* 14.76±4.15* 5.46±2.64* 13.29±4.50*胃癌組 49 55.07±10.88*# 21.34±6.63*# 2.58±0.98*# 25.71±7.57*#F值 209.752 81.475 308.330 144.150 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同癌前病變程度患者各類型胃蛋白酶原及胃泌素-17水平 慢性萎縮性胃炎組、伴腸化生組、伴異型增生組患者胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均呈逐漸降低趨勢，且伴異型增生組患者PGR水平均顯著低于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，伴腸化生組顯著低于慢性萎縮性胃炎組；胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均呈逐漸升高趨勢，且伴異型增生組患者均顯著高于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，伴腸化生組顯著高于慢性萎縮性胃炎組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 不同癌前病變程度患者各類型胃蛋白酶原及胃泌素-17水平比較( ±s)

表2 不同癌前病變程度患者各類型胃蛋白酶原及胃泌素-17水平比較( ±s)

注：與慢性萎縮性胃炎組比，△P＜0.05；與伴腸化生組比，▲P＜0.05。

組別 例數 胃蛋白酶原Ⅰ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅱ(μg/L) PGR 胃泌素-17(pmoL/L)慢性萎縮性胃炎組 49 87.41±6.53 11.46±2.30 7.63±2.19 10.33±2.59伴腸化生組 35 76.61±9.15△ 16.60±2.84△ 4.62±1.29△ 14.58±2.92△伴異型增生組 20 71.24±11.39△ 19.60±2.60△▲ 3.63±0.76△▲ 18.31±5.04△▲F值 31.442 86.189 52.027 45.750 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17與胃癌及癌前病變程度的相關性 以胃癌及癌前病變為因變量，各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17為自變量，經Logistic回歸分析顯示，胃蛋白酶原Ⅰ、PGR高水平均是胃癌及癌前病變發生的危險因素，差異均有統計學意義（OR= 1.083、1.669，均P＜0.05），胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素-17低水平均是胃癌及癌前病變的保護因素，差異均有統計學意義（OR= 0.823、0.744，均P＜0.05），見表 3。

表3 胃癌及癌前病變程度與患者胃泌素-17和各類型胃蛋白酶原的關系

2.4 診斷效能 ROC曲線分析結果顯示，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17對胃癌癌前病變診斷的約登指數分別為 0.283、0.240、0.479、0.554，其中以胃泌素-17診斷價值最高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 胃泌素-17和各類型胃蛋白酶原對胃癌及癌前病變的診斷效能

3 討論

胃癌發病多與幽門螺旋桿菌感染、遺傳、飲食不潔、免疫低下及慢性胃部疾病等因素有關，胃癌發展的分子層面病理機制尚未明確的闡釋，但臨床多認為，其發展進程多由慢性胃炎發展為慢性萎縮性胃炎，再進展為腸上皮化生、異型增生，最后發展為黏膜內癌或浸潤性癌[7]。有研究顯示，部分異型增生患者和腸化生患者可表現為持續多年的不變狀態，經過積極有效的治療，甚至會逆轉至正?；驕p輕，故及時發現異型增生或化生的胃癌癌前病變，并進行相應的干預對改善患者預后和轉歸意義重大[8]。

PG是胃蛋白酶前體，其主要由胃蛋白酶Ⅰ與胃蛋白酶Ⅱ構成，其中胃蛋白酶Ⅰ是由胃體和胃底的黏液頸部細胞產生；而胃蛋白酶Ⅱ是由全胃腺和近端十二指腸Brunner腺產生，在《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見（草案）（2017年，上海）》[9]中提出，胃蛋白酶Ⅱ濃度和胃炎密切相關，隨胃部黏膜腸化生、萎縮等病理樣改變，假幽門腺化生，胃底腺萎縮，從而導致胃蛋白酶Ⅱ濃度上升，而泌酸腺減少，導致胃內呈現低酸狀態，進而出現胃蛋白酶Ⅰ水平降低，胃蛋白酶Ⅰ與胃蛋白酶Ⅱ比值PGR水平相應下降的現象。胃泌素-17由胃竇G細胞分泌，可促進胃竇的分泌功能，增強胃腸道的運動，是反映胃竇分泌功能的敏感指標，常用于胃癌和萎縮性胃炎的診斷[10]。相關研究證實，胃泌素-17水平變化可提示胃竇黏膜萎縮狀況或是否存在異常增殖等胃癌發生的風險[11]。本研究中，健康組、癌前病變組、胃癌組3組研究對象胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均呈逐漸降低趨勢，胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均呈逐漸升高趨勢，說明隨著疾病的進展，胃癌癌前病變時期和癌變后患者機體胃蛋白酶原和胃泌素表達水平均有較大的改變，提示胃蛋白酶原和胃泌素表達水平可一定程度上反映疾病的嚴重程度和進展情況。

本研究進一步對癌前病變不同程度患者間各類胃蛋白酶原及胃泌素-17水平對比后發現，慢性萎縮性胃炎、伴腸化生和異型增生組患者各指標水平也具有顯著差異，且隨著病情的逐漸加重胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均逐漸降低，胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均逐漸升高，提示癌前病變不同階段患者胃泌素和胃蛋白酶原各分型表達改變程度也不一樣。其中伴異型增生組患者PGR水平均顯著低于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均顯著高于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，表明上述各項指標均對胃癌癌前病變的進程存在一定診斷價值。經Logistic回歸分析結果可知，胃蛋白酶原Ⅰ、PGR高水平均是胃癌癌前病變發生的危險因素，胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素-17低水平均是癌前病變的保護因素，與陳卿奇等[12]研究中胃蛋白酶原Ⅰ和胃泌素-17為胃癌的獨立危險因素的結果相似。本研究進一步進行ROC曲線分析，結果可見，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17對胃癌癌前病變診斷的約登指數分別為0.283、0.240、0.479、0.554，其中以胃泌素-17最高，可能是因為胃蛋白酶原可反映胃整體黏膜情況，隨著患者胃黏膜萎縮，患者胃部主細胞及腺細胞逐步減少，pH表現為低酸性，全胃分泌能力受到損壞，Ⅰ型酶原表達逐漸下降，而隨著萎縮性慢性胃炎向腸化生和異型增生的進展，癌變后胃黏膜喪失胃蛋白酶原Ⅰ分泌能力，幽門腺取代胃主體細胞，Ⅱ型酶原表達大大增加，進而導致其比值也隨之下降；而胃泌素-17主要由十二指腸G細胞及胃竇分泌，慢性萎縮性胃炎主要表現為胃竇和相關黏膜的萎縮，隨著后期上皮內瘤變、腸上皮化生等病變的不斷進展，可以導致癌細胞浸潤破壞B淋巴細胞從而致使胃酸分泌減少，進而反饋性引起胃泌素-17升高[13]。對早期癌前病變患者進行胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17指標檢測可以在一定程度上提高篩查準確率，但對于指標異常的患者仍需進一步檢測更多的生物標志物以提升對疾病的診斷效能。

綜上，胃癌癌前病變進程中，患者胃泌素和各類型胃蛋白酶原均會發生不同程度的改變，其中，胃蛋白酶原Ⅰ、PGR高水平均是胃癌癌前病變發生的危險因素，胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素-17低水平均是癌前病變的保護因素，臨床可據其實驗室水平指導癌前病變的篩查，并進行針對性干預，以延緩甚至逆轉癌變進程，改善患者預后。但本研究受試者選取有限，且未對胃癌患者不同分型患者間相應指標水平進行對比，后期可擴大樣本并細化胃癌患者分級分析，以期為臨床胃癌實驗室指標篩選提供更加準確的參考依據。