免疫卡控點 PD-1/PD-L1 在腫瘤免疫中的研究進展

田文霞 趙玲 孟憲霞

[摘要]腫瘤的發病率和病死率逐年升高，而現有的治療手段有限。目前免疫卡控點抑制劑在多種腫瘤的治療中廣泛開展，免疫卡控點程序性死亡分子-1（PD-1）/PD-1配體（PD-L1）信號傳導通路在腫瘤免疫抑制中發揮重要作用， PD-1/PD-L1通路可通過抑制免疫細胞活性和增強腫瘤細胞的免疫耐受，使腫瘤細胞發生免疫逃逸。近年來，針對 PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究取得突破性進展。本文就 PD-1及其配體 PD-L1的生物學特性、作用機制及在多種腫瘤中的表達、免疫機制的研究進展做一綜述，并對 PD-1/PD-L1在腫瘤治療中的應用前景進行展望。

[關鍵詞] PD-1; PD-L1;腫瘤免疫;免疫抑制劑

[中圖分類號] R730.3? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）08-0064-04

Advances in the study on the application of immune checkpoint PD-1/PD-L1 in tumor immunity

TIAN? WenxiaZHAO? LingMENG? Xianxia

1. Comprehensive Department， Jinan Health Promotion and Education Center， Shandong， Jinan 250000， China;2. Department of Rehabilitation Medicine， Jinan People’s Hospital， Shandong， Jinan 251199， China;3. Department of Clinical Laboratory， Blood Supply Guarantee Center ofJinan， Shandong， Jinan 250000， China

[Abstract] The morbidity and mortality in individuals caused by tumors are increasing year by year but with limited available treatments. Currently， immune checkpoint inhibitors are being widely applied in the treatment of a variety of tumors. The immune checkpoint programmed death-1（PD-1）/PD-1 ligand （PD-L1） signaling pathway plays an important role in tumor immunosuppression， and the PD-1/PD-L1 signaling pathway can cause immune escape of tumor cells by inhibiting immune cell activity and enhancing immune tolerance of tumor cells. In recent years， breakthroughs have been made in clinical studies targeting PD-1/PD-L1 inhibitors. Based on this， this paper reviews the biological properties， mechanism of action， immune mechanisms and expression of PD-1/PD-L1 in a variety of tumors as well as the latest study advances， and provides an outlook on the application of PD-1/PD-L1 in tumor therapy.

[Key words] PD-1; PD-L1; Tumor immunity; Immunosuppressant

臨床上各類癌癥都有一套放化療方案，然而免疫療法已成為許多實體腫瘤有希望的新治療選擇。免疫卡控點程序性死亡分子—1（PD—1）/PD—1配體（PD—L1）表達于多種腫瘤表面及腫瘤微環境中，PD—L1可通過與PD—1結合下調免疫細胞的抗腫瘤活性，在腫瘤細胞的免疫逃逸過程中發揮重要作用。近年來，隨著對PD—1和PD—L1卡控點抑制劑的研究，在阻斷抑制信號以減少免疫反應的激活方面已獲得重要進展，PD—1/PD—L1抑制劑主要通過阻斷腫瘤細胞PD—1/PD—L1信號通路，恢復免疫細胞活性，阻斷腫瘤免疫逃逸機制，使機體免疫系統得以恢復，從而直接殺滅腫瘤細胞。本文總結近年來PD—1/PD—L1在多系統腫瘤中的研究成果，以了解PD—1/PD—L1通路在腫瘤免疫中的作用機制，為腫瘤治療提供新的治療思路。

1 PD—1/PD—L1的生物學特性

PD—1分子量約為55kDa，是由288個氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白，PD—1可被誘導表達于活化的T細胞、B細胞和巨噬細胞等。

PD-L1（也稱為CD279和B7-H1），屬于B7家族的成員，其分子量約為33kDa，是由290個氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白，PD—L1廣泛表達于活化的T細胞、B細胞和巨噬細胞。

2 PD—1/PD—L1的作用機制

在正常生理情況下，該信號通路的激活可維持機體的免疫穩態，與免疫耐受息息相關，避免自身免疫對自身正常組織的免疫損傷。活化的PD—1與其配體PD—L1結合后，胞質內的免疫受體酪氨酸激活基序發生磷酸化，與含同源結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶結合，通過胞質內的PI3K/PTEN/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/MAPK-ERK 等信號通路[1-2]，調節細胞代謝功能、蛋白合成、增殖分化及凋亡，抑制炎癥細胞的免疫效應。因此， PD-1/PD-L1的異常表達及活化在腫瘤的發生發展、慢性感染及自身免疫性疾病中發揮了重要作用。

3 PD-1/PD-L1與腫瘤

3.1? PD-1/PD-L1與泌尿生殖系統腫瘤

乳腺癌是一種較為常見的婦科惡性腫瘤，有研究報道，人乳腺癌細胞系 MCF-7和 BT-549中 PD-L1表達顯著增高[3];乳腺癌組織的 PD-1及 PD-L1表達與病理、預后存在密切關聯，加強對 PD-1、PD-L1陽性表達患者的管理，可改善其預后狀況[4]。乳腺癌患者高表達PD-L1可明顯抑制CD3/CD28誘導的ERK磷酸化，抑制核轉錄因子κB激活 T 細胞，還可抑制 T 細胞分泌顆粒酶 B，促進腫瘤細胞的發生和免疫逃逸[5]。

卵巢癌是女性的主要婦科殺手，發病率逐年上升，嚴重威脅女性健康。研究表明，卵巢癌患者 PD-1/PD-L1的表達顯著增加[6];卵巢癌細胞表面 PD-1的表達與腫瘤分化程度呈正相關[7];PD-L1在卵巢癌患者中的表達增高，且隨腫瘤惡性程度的增加而增高[8]。宮頸癌是較常見的女性惡性腫瘤，研究結果顯示，PD-1、PD-L1在宮頸癌、宮頸上皮內瘤變患者的外周血及宮頸癌組織中表達上調，并與宮頸癌患者臨床病理特征有關[9];PD-L1在宮頸癌免疫逃逸中可能發揮了重要作用， PD-1或 PD-L1有可能成為宮頸癌免疫治療的新靶點。

滋養細胞腫瘤，是指胚胎的滋養細胞發生惡變而形成的腫瘤。研究表明，滋養細胞腫瘤中普遍存在高表達 PD-L1，提示 PD-L1可能參與滋養細胞腫瘤的免疫逃逸過程[10]。前列腺癌已成為老年男性常見惡性疾病之一，PD-L1在原發性前列腺癌組織中表達增高，與預后不良有關[11]，有助于前列腺癌惡性程度評估及生存周期預測。腎細胞癌起源于腎小管上皮，研究發現，PD-L1不表達于正常腎臟組織中，但在原發性和轉移性腎癌組織中有相當比例的高表達[12];PD-1表達與腫瘤分期、壞死率和五年生存率相關，且腫瘤分期晚、預后差的患者的 PD-L1表達水平較高[13]。因此，抑制 PD-1/PD-L1通路可作為抑制生殖系統腫瘤的一個新思路。

3.2? PD-1/PD-L1與消化系統腫瘤

胃癌是一種比較常見的惡性腫瘤，該疾病的發病率和病死率均較高。研究發現，PD-1和 PD-L1在胃癌組織中表達顯著升高，高表達 PD-L1提示胃癌患者具有遠處轉移、浸潤深度深、惡性程度高[14]，可將其作為胃癌治療的新靶點。

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，易發生局部浸潤和遠處轉移，對放、化療不敏感，因此胰腺癌患者的預后較差。研究結果顯示，PD-1、PD-L1在胰腺癌中均較癌旁組織高表達[15]，且 PD-L1在胰腺癌中陽性表達與較差的分化程度顯著相關; PD-L1胰腺癌陽性表達與術后預后不良顯著相關，提示高表達 PD-L1可以作為胰腺癌預后不良的預測指標。

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，已有研究表明，食管鱗癌患者血清中的 PD-1和 PD-L1表達水平顯著增高，且 PD-L1高表達的患者預后較差[16];食管癌組織中 PD-L1水平表達明顯增高[17]，可以作為患者預后差的獨立預測因子。原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其全球發病率及病死率逐年增長，研究結果顯示，肝癌患者腫瘤組織中 PD-1和 PD-L1基因、蛋白表達陽性率均升高[18]，且 PD-1表達與肝癌患者腫瘤轉移密切相關。結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤，PD-L1在結直腸癌組織中高表達[19]，并與患者的不良臨床病理特征有關，以 PD-1/PD-L1信號通路為靶點的免疫治療有望成為肝癌及結直腸癌的潛在治療方案。

3.3? PD-1/PD-L1與呼吸系統腫瘤

肺癌是目前威脅人類健康的首要惡性腫瘤，研究表明，肺癌組織中 PD-1、PD-L1高表達，提示其可能參與肺癌的發生發展[20]，有助于評價患者病情的嚴重程度和預后;PD-1和 PD-L1高表達于 NSCLC 患者外周血 T 細胞和單核細胞上，提示 PD-1/PD-L1信號通過抑制 T 細胞增殖，參與肺癌細胞免疫逃逸[21]。晚期 NSCLC 患者通過 PD-1抑制劑治療后，無進展生存期和總生存期顯著提高，患者的生活質量明顯改善。因此， PD-1/PD-L1抑制劑可能是某些肺癌患者的一種有效治療方法。

3.4? PD-1/PD-L1與血液系統腫瘤

多發性骨髓瘤為一種克隆性漿細胞惡性腫瘤，大量文獻表明，新診斷的多發性骨髓瘤及復發/難治性和微小殘留陽性的多發性骨髓瘤患者 CD4+和 CD8+T 細胞上的 PD-1表達量顯著增加[22];且證實 PD-1的表達與臨床分期、疾病嚴重程度及療效有相關性[23];研究表明，多發性骨髓瘤患者腫瘤細胞中 PD-L1表達顯著增高，且 PD-L1表達增加的趨勢，不受 PD-1表達的影響[24]。

急性髓系白血病是由于外周血、骨髓或其他組織中髓系原始細胞克隆性增生所致的髓系腫瘤，是一種異質性腫瘤。研究發現，急性髓系白血病患者的 CD34（+）細胞的 PD-1、PD-L1/2和 CTLA4的 mRNA 均有上調，表明 PD-L1與疾病進展密切相關[25]。另有研究提示PD—1信號通路可能與耐藥性相關1261，阻斷這一通路或許是治療急性髓系白血病的潛在方法。

霍奇金淋巴瘤是淋巴系統的一種獨特的惡性疾病，研究發現霍奇金淋巴瘤患者PD—1的表達與預后呈負相關，可作為鑒別是否需用抗PD—1藥物的指標127]。彌漫性大的B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤WHO分型中最常見的一種類型，多數為原發起病。研究發現，腫瘤浸潤淋巴細胞的數量與PD—L1的表達呈正相關128;腫瘤細胞中高表達PD—L1增加了疾病的侵襲性1291，提示PD—L1是總生存期較差的獨立危險因子，故PD—1/PD—L1阻斷可能是某些霍奇金淋巴瘤患者的一種潛在治療策略。

3.5 其他腫瘤

黑色素瘤是一種起源于黑色素細胞的皮膚惡性腫瘤，具有惡性程度高、易轉移、預后差等特點。研究表明，黑色素瘤的腫瘤微環境中PD—L1表達明顯增加，且PD—L1增強了黑色素瘤的侵襲性1301;提示PD—L1是黑色素瘤的獨立預后標志物，有望成為腫瘤治療的靶點。

膠質瘤是神經外科最常見的一種中樞神經系統腫瘤。研究發現，膠質瘤患者外周血CD4+和CD8*T細胞表面PD—1表達明顯增高，且在多種類型膠質瘤中，膠質母細胞瘤外周血CD4+和CD8+T細胞表面PD—1表達水平的增高最為顯著;膠質瘤患者PD—L1呈高表達，并與PD—1結合促進淋巴細胞的凋亡B2。由此預測，外周血CD4+和CD8+T細胞表面PD—1的表達水平與膠質瘤患者預后有著明顯的關系，有待進一步研究探討。

4 展望

本文綜述了近年來PD—1/PD—L1表達水平和免疫機制在多系統腫瘤中的研究進展，在腫瘤患者中，PD—1/PD—L1表達水平顯著升高，且通過其相關信號通路抑制免疫細胞的活性，使腫瘤細胞發生免疫逃逸，促進腫瘤的發生和侵襲。因此，阻斷PD—1/PD—L1信號通路成為腫瘤治療的新思路。PD—1/PD—L1信號通路阻斷劑和其他免疫治療藥物互相補充可減少腫瘤細胞的免疫抑制作用，有望改善癌癥患者的預后。但還有一系列問題尚未解決，首先，什么時間應用這些阻斷劑或免疫治療藥物最有效？腫瘤細胞發生免疫逃逸的關鍵點在哪里？也就是“量變”引起“質變”的轉折點在哪里？有證據表明，腫瘤切除前進行PD—1阻斷治療可能會更有效，因為切除腫瘤前PD—1、PD—L1在免疫細胞、腫瘤細胞中表達更明顯。其次，患者在停止PD—1和PD—L1阻斷治療之后能否持續控制腫瘤進展？再次，目前對PD—1/PD—L1抑制劑與其他多種免疫位點阻斷劑及放化療方案聯合治療的方案的相關研究，應進一步研究PD—1/PD—L1靶向抑制劑對特異性腫瘤患者的療效，其在病理學鑒定同一類型腫瘤的不同患者靶向治療中的療效不盡相同。因此，當前亟須一些臨床影像學標準和可靠的生物學標志物，以評估患者的免疫反應，從而進一步評估受益最大的人群。總之，PD—1/PD—L1通路阻斷劑在癌癥治療方案中有巨大的應用潛力，但仍需進行大量的臨床試驗來證實其臨床療效并評估其預后。

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（收稿日期：2021-10-19）